综述：胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1 RAs）会是治疗 Alport 综合征（AS）的又一希望吗？

这篇综述探讨了 GLP-1 RAs 治疗 AS 的潜力，总结相关数据并阐述其肾保护作用机制。

　　

一、引言

在慢性肾脏病（CKD）治疗领域，过去几十年除了 20 世纪 80 年代开始应用于临床的肾素 - 血管紧张素系统抑制剂（RASi）外，患者几乎没有其他延缓疾病进展的药物选择。近年来，多种新的治疗方案在 CKD 患者的临床试验中接受检验。

Alport 综合征（AS）作为一种特殊的进行性 CKD，是最常见的单基因肾小球肾病。其致病根源在于 Ⅳ 型胶原基因（COL4A3、COL4A4 或 COL4A5）发生变异，这些基因负责编码肾小球基底膜（GBM）的关键成分。变异使得 GBM 内 Ⅳ 型胶原的结构和功能遭到破坏，进而影响肾小球的滤过功能，引发蛋白尿，最终致使患者肾功能不断下降，很多患者在年轻时就会发展为肾衰竭（KF） 。同时，AS 患者常伴有感音神经性听力损失和眼部病变。

尽管 RASi（如血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）在一定程度上改善了 AS 患者的肾功能预后，但仍有不少患者在相对年轻的时候就进展到 KF 阶段，这促使人们探索新的治疗方法。

胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1 RAs）的发现颇具趣味，它源于美国西南部和墨西哥特有的蜥蜴 —— 吉拉毒蜥（Heloderma suspectum）的毒液。在吉拉毒蜥的生存中，GLP-1 发挥着调节代谢和提高能量利用效率的作用，帮助其在食物匮乏的沙漠环境中生存。Exendin-4 作为一种 GLP-1 受体激动剂，在吉拉毒蜥的唾液中被发现，它模仿人类 GLP-1 的作用，且稳定性更高、作用时间更长，为 GLP-1 受体类药物的研发奠定了基础。

GLP-1 RAs 是一类模拟 GLP-1 作用的药物，GLP-1 是一种调节血糖水平的激素。这类药物在 2 型糖尿病（T2D）的血糖控制方面效果显著，并且越来越多的证据表明，它们对糖尿病患者和非糖尿病患者的心血管风险也有积极影响，在肾脏疾病动物模型和临床试验中还展现出肾脏保护作用。基于这些研究成果，2022 年 KDIGO 指南推荐具有明确心血管益处的长效 GLP-1 RAs，作为伴有心血管疾病（CVD）或高心血管风险的 T2D 成年患者控制血糖和降低心血管风险的二线首选药物。常见的 GLP-1 RAs 药物有利拉鲁肽（liraglutide）、司美格鲁肽（semaglutide）、度拉鲁肽（dulaglutide）等，它们通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放和减缓胃排空等机制，改善血糖控制并帮助患者减轻体重。

本综述聚焦于 GLP-1 RAs 在 AS 中的潜在应用。AS 具有独特的病理机制，早期就会出现肾脏纤维化、氧化应激和炎症反应，而 GLP-1 RAs 的多效性可能对这些病理过程起到干预作用。

二、GLP-1 受体激动剂的相关证据

多项研究表明，GLP-1 RAs 有望成为减缓糖尿病 CKD 进展的有效疗法。部分 GLP-1 RAs（如阿必鲁肽 albiglutide、艾塞那肽 efpeglenatide、度拉鲁肽 dulaglutide、利拉鲁肽 liraglutide 和每周一次的司美格鲁肽 semaglutide）能够降低患有 CVD 或处于 CVD 高风险的 T2D 患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险。下面介绍几项关键的临床试验：

1. SUSTAIN-6 试验：旨在探究每周一次的司美格鲁肽（0.5mg 或 1.0mg）对 50 岁及以上 T2D 患者心血管疾病风险的影响。试验对象为已患有 CVD（包括既往心脏病发作、中风或外周动脉疾病）、慢性心力衰竭或 CKD（Ⅲ 期或更高分期），或 60 岁及以上且至少具有一个 CVD 风险因素的患者。主要终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风首次发生。结果显示，司美格鲁肽组主要复合终点发生率（6.6%）显著低于安慰剂组（8.9%），但该组因副作用（主要是胃肠道问题）停药的患者更多。
2. AMPLITUDE-O 试验：研究艾塞那肽（一种基于艾塞那肽的 GLP-1 RA）对 T2D 患者心血管和 CKD 结局的影响。招募的患者为 T2D 且糖化血红蛋白＞7%、≥18 岁且有既往 CVD 病史，或≥50 岁且估算肾小球滤过率（eGFR）在 25.0 - 59.9ml/min/1.73m2 且伴有一个或多个其他 CVD 风险因素。与安慰剂相比，艾塞那肽显著降低了主要不良心血管事件风险，同时其复合肾脏结局事件（肾功能下降或大量白蛋白尿）发生率也更低，但胃肠道副作用发生率较高。
3. REWIND 试验：评估度拉鲁肽对 T2D 患者主要不良心血管事件的影响，该试验纳入了至少 50 岁、患有 T2D 且有既往心血管事件或风险因素的患者。结果显示，度拉鲁肽组主要复合终点发生率（12.0%）低于安慰剂组（13.4%），但度拉鲁肽组胃肠道不良事件更为频繁。
4. Harmony Outcomes 试验：研究每周一次阿必鲁肽对 40 岁及以上 T2D 且已患有 CVD 患者的心血管影响。阿必鲁肽组主要复合结局发生率（7%）低于安慰剂组（9%），表明阿必鲁肽在降低心血管事件方面优于安慰剂。
5. LEADER 试验：探究利拉鲁肽对 T2D 且高心血管风险患者心血管风险的影响。利拉鲁肽组主要终点（心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风）发生率（13.0%）显著低于安慰剂组（14.9%），不过胃肠道事件是患者停用利拉鲁肽的最常见原因。
6. SELECT 试验：针对超重或肥胖且无糖尿病的个体，研究司美格鲁肽对心血管风险的影响。结果显示，司美格鲁肽组主要终点发生率（6.5%）低于安慰剂组（8.0%），但该组因不良事件停药的情况更常见。
7. AWARD-PEDS 试验：评估每周一次度拉鲁肽在 10 - 18 岁 T2D 青少年中的疗效和安全性。结果表明，度拉鲁肽治疗组糖化血红蛋白（HbA1c）水平下降，而安慰剂组上升，但度拉鲁肽组胃肠道不良事件发生率较高。
8. Flow 研究：考察每周一次司美格鲁肽对 CKD 和 T2D 患者肾脏结局的影响。该研究设定的复合主要终点为 KF（持续 eGFR＜15ml/min/1.73m2 或开始慢性肾脏替代治疗）、eGFR 持续≥50% 下降或因肾脏相关或心血管原因死亡。结果显示，司美格鲁肽组主要结局事件相对风险降低 24%，尿白蛋白肌酐比值（UACR）下降更明显，且 eGFR 下降更慢，但同样因为胃肠道副作用导致更多患者停药。

综合多项试验分析，司美格鲁肽和利拉鲁肽可使 T2D 患者随机化后 2 年的白蛋白尿较基线显著降低。此外，多项研究发现，白蛋白尿的变化与 KF 风险相关，且 UACR 可能是心血管风险的有力预测指标。虽然 GLP-1 RAs 在 CKD 中的肾脏保护作用已得到证实，但 AS 独特的病理特征为其治疗带来了新的挑战和机遇。

三、肾保护的机制

多项研究表明，GLP-1 RAs 可能具有肾脏保护潜力，尤其是在 T2D 患者中。不过，其确切的肾脏保护机制尚未完全明确。虽然改善血糖控制、减轻体重和降低血压在一定程度上解释了其肾脏保护作用，但还有其他未被完全阐明的机制。

实验研究发现，GLP-1 RAs 主要通过促进尿钠排泄、抑制氧化应激、炎症和纤维化发挥肾脏保护作用。在 ApoE^-/-和 LDLr^-/-小鼠模型中，GLP-1 RAs 显著减少了动脉粥样斑块的形成，且这一作用部分独立于体重或胆固醇变化。司美格鲁肽不仅逆转了西方饮食喂养小鼠主动脉动脉中与动脉粥样硬化途径相关的基因表达，还降低了急性脂多糖模型中全身炎症的血浆标志物水平，下调了主动脉粥样硬化组织中多种炎症途径，进一步证实了其抗炎机制。GLP-1 RAs 还能降低炎症标志物 C 反应蛋白（CRP）和白细胞介素 - 6（IL-6）的水平，通过环磷酸腺苷（cAMP）信号通路下调晚期糖基化终产物受体（RAGE）的表达，减轻晚期糖基化终产物（AGEs）积累导致的血管炎症。同时，GLP-1 及其类似物可通过影响巨噬细胞极化发挥免疫调节作用，促进具有抗炎特性的 M2 巨噬细胞表型，减少炎症反应。在小鼠研究中，GLP-1 RAs 还能通过抑制 NAD (P) H 氧化酶和激活 cAMP - 蛋白激酶 A（PKA）途径，对抗肾脏氧化应激。此外，GLP-1 受体在多种细胞（如内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和单核细胞）中表达，这表明 GLP-1 RAs 可能具有抗动脉粥样硬化作用，能够减少内皮细胞中活性氧（ROS）的产生、降低循环炎症标志物水平，并通过抑制黏附分子的表达减缓动脉粥样硬化斑块的形成。

GLP-1 RAs 还能降低血浆血管紧张素 II 水平，提示其与肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）存在关联。其作用机制可能是 GLP-1 RAs 减少近端小管对钠的重吸收，使更多氯化钠到达致密斑，激活管球反馈机制，抑制肾素分泌；或者直接作用于肾小球旁器中的肾素生成细胞，保护足细胞免于凋亡。目前，REMODEL 试验（NCT04865770）正在进一步探究这些潜在的作用途径。

此外，瘦素与 GLP-1 信号之间存在双向关系，瘦素可能调节 GLP-1 的释放和作用，这一相互作用可能影响炎症、氧化应激和代谢稳态，在 CKD 进展中具有重要意义。

与其他 CKD 病因相比，AS 中肾脏损伤的机制因 GBM 内 Ⅳ 型胶原网络结构完整性的破坏而独具特点，表现为进行性肾小球硬化、肾小管间质纤维化和炎症。GLP-1 RAs 凭借其抑制氧化应激、纤维化和调节炎症反应的能力，有望直接针对这些病理过程发挥作用。与一般 CKD 中白蛋白尿是疾病进展的主要驱动因素不同，AS 中 Ⅳ 型胶原突变形成了独特的治疗靶点，为 GLP-1 RAs 的应用提供了新的方向。

四、对 Alport 综合征的意义

与其他近期发现的具有肾保护作用的药物（如钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 SGLT2i 和非奈利酮 finerenone）类似，GLP-1 RAs 为 AS 的治疗带来了新的希望。在 AS 的发病过程中，氧化应激、炎症和纤维化起着核心作用，而 GLP-1 RAs 能够通过减少这些过程发挥肾脏保护作用。此外，GLP-1 RAs 还可能降低血浆血管紧张素 II 水平，调节 RAAS，进而影响肾脏疾病的进展。

从临床证据来看，在糖尿病 CKD 研究中，GLP-1 RAs 不仅能改善血糖控制、降低心血管风险，还能通过减少白蛋白尿、减轻全身炎症、增强内皮功能和促进体重减轻，延缓 CKD 的进展。鉴于目前 AS 患者对新治疗方法的迫切需求，尽管已有 RASi 治疗，但仍有许多患者进展到 KF，GLP-1 RAs 有望成为延缓 AS 患者 KF 发生的创新策略，同时针对 CKD 进展过程中的代谢和炎症途径发挥作用。

在 AS 中，足细胞损伤是导致肾小球功能障碍的关键因素，主要由氧化应激和炎症引起。GLP-1 RAs 已显示出保护足细胞的潜力，通过减少肿瘤坏死因子 - α（TNF-α）表达、抑制核因子 - κB（NF-κB）激活和维持线粒体功能，共同维持肾小球屏障的完整性。虽然 GLP-1 RAs 对 GBM 的直接作用尚未完全明确，但它们的抗炎、抗纤维化和抗氧化特性可能间接维持 GBM 的完整性，有助于减轻 AS 中 Ⅳ 型胶原突变导致的结构和功能破坏。

不过，要充分了解 GLP-1 RAs 在 AS 中的治疗潜力，还需要进一步研究。在 CKD 治疗试验中纳入 AS 患者，虽然具有样本量大、成本效益高和能快速获得结果等优点，但 CKD 的异质性可能掩盖药物对 AS 的特异性作用，导致 AS 患者代表性不足，延误针对性治疗的发现。而独立开展 AS 试验虽然能提供更具针对性的研究设计，深入了解疾病特异性机制，但面临样本量小、成本高和试验周期长等挑战。因此，需要在研究的普遍性和罕见病研究所需的特异性之间找到平衡。

尽管 GLP-1 RAs 在糖尿病 CKD 中的治疗效果已得到广泛研究，但在 AS 中的应用仍需进一步探索。AS 的遗传基础和早期发病特点使其在 CKD 中独具特性，炎症和纤维化从疾病早期就发挥重要作用。GLP-1 RAs 减少炎症细胞因子、促进足细胞健康和调节氧化应激途径的能力，可能对改善 AS 患者的进行性肾功能下降具有重要意义，这也凸显了开展专门临床试验评估 GLP-1 RAs 在 AS 中疗效的必要性。

五、风险考量

GLP-1 RAs 在 T2D 和肥胖治疗中通常被认为有效且安全，但也存在一定风险和副作用，不容忽视。常见的不良反应包括胃肠道不适，如恶心、呕吐和腹泻，不过这些症状通常会随着持续用药而减轻。更严重但较少见的风险包括胰腺炎，极少数情况下可能引发胰腺癌，但其因果关系仍存在争议。在啮齿动物研究中发现，GLP-1 RAs 会导致甲状腺 C 细胞增生和髓样甲状腺癌风险增加，但这一结果在人类中尚未得到明确证实。此外，使用 GLP-1 RAs 还可能出现低血糖，尤其是与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，同时还存在潜在的心血管影响。总体而言，在合理用药的情况下，GLP-1 RAs 对大多数患者的获益风险比仍然是有利的。

六、结论

GLP-1 RAs 作为 AS 潜在治疗方案的研究具有重要意义，为延缓 AS 患者肾功能下降带来了新的希望。其抗炎、抗纤维化和肾脏保护等多效性作用机制，有望改善 AS 患者的疾病进展，因为 AS 的发病与 Ⅳ 型胶原缺陷以及肾小球基底膜的炎症、纤维化和氧化应激密切相关。临床研究已证实，GLP-1 RAs 在糖尿病 CKD 患者中能够改善心血管和肾脏结局，减少白蛋白尿，延缓肾功能下降，同时还能改善代谢，控制血糖和减轻体重，这为在非糖尿病肾病（如 AS）中进一步研究 GLP-1 RAs 提供了有力依据。

然而，在应用 GLP-1 RAs 时，必须充分考虑其安全性，尤其是胃肠道副作用以及胰腺炎、甲状腺相关并发症等罕见风险。未来的研究应聚焦于明确 GLP-1 RAs 在 AS 和其他单基因肾病中发挥肾脏保护作用的分子机制，并将研究成果转化为临床实践。同时，还需要进一步探究 GLP-1 RAs 对 GBM 是否具有直接作用，如调节 Ⅳ 型胶原的组装或修复。如果这些研究证实 GLP-1 RAs 的有效性，它将成为延缓或预防 AS 及其他 CKD 患者肾衰竭的创新治疗策略，显著改善患者的长期预后和生活质量。