综述：miR-21 在促进血管生成中的关键作用：是友是敌？

miR-21 在血管生成中作用关键，影响多种疾病进程，极具研究与治疗价值。

　　

引言

血管生成是从已存在的血管中生成新血管的过程，对生命各阶段至关重要。它为组织提供营养和代谢物质，维持组织生存。代谢变化会影响血管生成，而氧气和血流动力学条件对维持血管系统稳定和调节血管壁也十分关键。血管生成在缺血性心脏病、伤口愈合等疾病的治疗中具有重要意义，同时在癌症、眼部疾病等的治疗中也发挥着关键作用。

MicroRNAs（miRNAs）是由 20 - 23 个核苷酸组成的短链 RNA，虽不编码蛋白质，但可通过与相关 mRNA 分子结合或抑制其翻译来影响基因表达。2006 年研究发现 miRNAs 可能在血管生成过程中发挥作用，其中 miR - 21 是研究较多的一种，在多种细胞中表达升高，对正常和异常血管生成均有重要影响。

miR - 21 的生成与调控

miR - 21 基因在细胞核中由 RNA 聚合酶 II 转录生成初级转录本 pri - miR - 21，随后经 Drosha 酶和 DiGeorge 综合征关键区域 8（DGCR8）蛋白加工，修剪为约 72 个核苷酸并形成茎环结构，最终成为成熟的 miR - 21。在人类中，miR - 21 基因位于 17 号染色体的 q23.1 区域，处于液泡膜蛋白 1（VMP1）基因的第 10 外显子内，这种基因位置在某些物种中具有特异性。

miR - 21 的表达受多种转录蛋白的影响，不同转录因子对其表达的调控方式各异。例如 PU.1 通过激活 AP - 1 来激活 miR - 21，而在多发性骨髓瘤患者中，信号转导和转录激活因子（STAT） - 3 转录因子可刺激 miR - 21 前体增强子的开启，白细胞介素（IL） - 6 可触发 miR - 21 的转录过程。此外，转化生长因子 β（TGF - β）和骨形态发生蛋白（BMP） - 4 可通过刺激 Drosha 酶将 pri - miR - 21 转录本转化为有功能的形式，从而增强 miR - 21 的表达。同时，表观遗传修饰也与 miR - 21 的表达调控有关，如在复发缓解型多发性硬化症患者中，CD4⁺ T 细胞中 miR - 21 的甲基化增加，导致其浓度降低，进而使 miR - 21 靶向的基因过度表达。

血管生成的机制

血管生成与血管发生的本质区别在于，血管生成是从已有的血管形成新的毛细血管，而血管发生是由干细胞发育成新的血管。缺氧通常会触发血管生成，除了常见的 “出芽血管生成”，血管还可通过分裂的方式形成，即套叠式血管生成。

正常情况下，体内存在多种天然的血管生成抑制剂，如内皮抑素、血管抑素等，它们可阻止新血管的生成并消除现有血管通路。然而，抑制血管生成可能会干扰身体正常的生理功能，如影响胎儿生长、伤口愈合和肾脏功能等。在癌症治疗中，抑制血管生成可能导致伤口愈合延迟，还可能引发血压升高、血栓形成等副作用，这些因素限制了血管生成抑制疗法在癌症治疗中的应用。

miR - 21 在血管生成中的作用机制

miR - 21 在血管生成的调控中发挥着关键作用，它参与正常生理血管生成以及癌症、缺血等病理状态下的血管生成过程。其调控血管生成的机制包括调节关键分子，如血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子 1 - α（HIF - 1α）和 TGF - β 信号通路等。

miR - 21 可靶向并下调血管生成抑制剂 Sprouty（SPRY） - 1，从而促进 VEGF 的表达。VEGF 是一种强大的促血管生成因子，能刺激内皮细胞迁移、增殖和管腔形成，在肿瘤中，VEGF 表达增加有助于新血管的生长，为肿瘤细胞提供营养。

同时，miR - 21 还影响 HIF - 1α，在肿瘤细胞中，miR - 21 促进 HIF - 1α 的稳定，进而上调其他血管生成相关因子的表达，增强缺氧肿瘤中的血管形成。此外，miR - 21 调节 TGF - β 信号，通过调节 TGF - β 受体，确保在需要血管支持的组织（如受伤后的骨和肌肉组织）中正确形成新血管。

miR - 21 在不同生理和病理过程中的作用

1. 在骨骼相关过程中的作用
   • 骨形态发生：许多骨骼通过软骨内骨化形成，在此过程中，血管生成至关重要。VEGF 诱导的血管新生对于软骨的去除和新骨的发育是必需的，RUNX2 可能刺激 VEGF - A 的产生，对骨骼发育和血管形成具有重要意义。研究表明，miR - 21 能够刺激骨髓间充质干细胞（MSCs）向具有形成血管和骨能力的细胞转化，促进骨整合和矿化。此外，骨髓基质细胞（BMSCs）来源的外泌体中 miR - 21 可通过靶向 SPRY2 启动血管生成，促进骨愈合。
   • 骨折愈合：血管生成对骨折愈合至关重要，脐带间充质干细胞外泌体（uMSC - Exos）中的 miR - 21 可通过激活 SPRY1/PI3K/AKT 信号通路促进血管生成和新骨形成，在股骨头坏死（ONFH）的治疗中具有重要作用。研究发现，ONFH 患者软骨组织中 miR - 21 - 5p 水平较低，而人脐带间充质干细胞外泌体（hucMSC - Exos）可提高 miR - 21 - 5p 水平，促进血管生成和骨形成。
2. 在伤口愈合中的作用：伤口愈合过程包括凝血和炎症、新组织形成和组织重塑三个阶段。受伤后，血小板分泌 VEGF - A，引发一系列反应促进血管生成。研究表明，皮肤受伤后 miR - 21 浓度增加，可促进角质形成细胞的转化，有助于伤口愈合。抑制 miR - 21 会导致伤口愈合延迟，成纤维细胞减少，胶原蛋白形成降低。此外，人脐带血来源的外泌体（UCB - exosome）中的 miR21 - 3p 可通过调节 PTEN 和 SPRY1 促进皮肤伤口愈合，人表皮角质形成细胞微泡中的 miR - 21 也能促进糖尿病大鼠皮肤伤口的愈合。
3. 在肿瘤血管生成中的作用：肿瘤的生长依赖于血管生成，miRNAs 可调节肿瘤细胞中促进或抑制血管生成分子的产生，进而影响肿瘤的生长和转移。miR - 21 在多种癌症中表现出促血管生成的作用，如肺癌、急性单核细胞白血病、前列腺癌等，但在慢性髓性白血病中具有抑制血管生成的作用。在不同癌症中，miR - 21 通过靶向不同的基因和信号通路来影响血管生成，如在结直肠癌中，肿瘤分泌的外泌体 miR - 21 - 5p 可通过靶向 KRIT1 诱导血管生成和血管通透性增加；在甲状腺癌中，外泌体 miR - 21 - 5p 可通过靶向 TGFBI 和 COL4A1 促进血管生成。
4. 在眼部疾病中的作用：眼部新生血管疾病如糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等与 VEGF - A 密切相关。VEGF - A 在这些疾病中表达增加，导致眼部新生血管形成，影响视力。研究发现，miR - 21 在缺血性视网膜病变中发挥作用，它可作为 STAT - 3 的作用因子，通过抑制 TIMP - 3 促进视网膜新生血管形成。在脉络膜新生血管形成的研究中，抑制 miR - 21 可抑制异常血管生成和视网膜下纤维化，但也有研究表明 miR - 21 在某些情况下可抑制血管生成，其具体作用在不同细胞系中可能存在差异。
5. 在糖尿病相关血管病变中的作用：糖尿病会导致多种血管系统变化，如糖尿病性视网膜病变中，早期会出现周细胞减少，血管异常，进而导致缺血和新生血管形成，但这些新生血管往往脆弱，可能导致出血和视力受损。糖尿病还会影响肾脏血管，导致肾功能受损。研究发现，在糖尿病大鼠的视网膜中，miR - 21 表达增加，通过抑制 PTEN 激活 PI3K/Akt/VEGF 信号通路，影响视网膜血管内皮细胞的活力和血管生成。抑制 miR - 21 可改善这些情况，表明 miR - 21 可能是治疗糖尿病性视网膜病变的潜在靶点。
6. 在其他血管生成相关疾病中的作用
   • 缺血 - 再灌注损伤：缺血 - 再灌注损伤是急性肾损伤的主要原因，也会增加慢性肾病的发生风险。研究表明，miR - 21 在缺血 - 再灌注损伤后的肾脏血管生成中发挥作用，它可通过靶向 Thrombospondin（TSP） - 1，促进血管生成，保护肾脏免受损伤。
   • 中风：中风是全球范围内导致死亡和残疾的主要因素，目前治疗急性脑血管功能不全的药物有限。研究发现，间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体可通过增加 miR - 21 - 5p 的表达促进缺血性中风小鼠的血管生成，改善神经功能，缩小梗死面积。
   • 急性心肌梗死：急性心肌梗死（AMI）是导致心脏功能障碍的常见原因，会导致缺血性心肌细胞死亡。研究表明，miR - 21 在 AMI 中具有保护作用，它可通过影响 PTEN/VEGF 通路，减少梗死面积，降低损伤标志物水平。例如，给予黄芪甲苷可提高 miR - 21 表达，促进心肌梗死后新血管的形成。
   • 脊髓损伤：脊髓损伤会导致瘫痪和运动、感觉功能受损。研究发现，miR - 21 在脊髓损伤后的大鼠中高表达，增加 miR - 21 可促进内皮细胞的存活、迁移和血管组织的发育，减少 TIMP - 3 表达，增强 MMP - 2 和 MMP - 9 的活性和产生，有助于脊髓损伤后的血管修复。

结论与展望

本研究表明，miR - 21 在控制血管生成方面起着基础性作用，可作为潜在的治疗靶点。miR - 21 或外泌体 miR - 21 通过靶向不同的蛋白质和通路形成复杂的网络来促进血管生成。目前已构建先进的 miRNA 纳米载体系统，以支持基于 miR - 21 的治疗的临床应用。

尽管 miR - 21 在刺激血管生成方面的作用已得到确认，但其在协助各种组织修复与血管生成相关疾病方面的功能仍有待进一步探索。虽然在理解 miR - 21 的调控机制方面已取得一定进展，但导致其表达升高的确切机制仍不完全清楚。未来的研究需要更深入地了解 miR - 21 在转录后调控中的机制，以便通过药物或其他手段对其进行调控，实现更有效的治疗。

此外，未来研究还应关注 miRNAs 在治疗应用中的限制，如免疫原性和细胞毒性等问题。同时，开发安全有效的 miRNA 递送方法也是亟待解决的问题，目前使用生物载体（如腺相关病毒和慢病毒）进行靶向递送具有一定潜力，但需要进一步标准化，以避免潜在的细胞变化。通过深入研究 miR - 21 及相关机制，有望为多种疾病的治疗提供更有效的策略。