RHO-GTPase 基因模型：预测肾透明细胞癌预后与指导治疗的新利器

为改善肾透明细胞癌（ccRCC）患者预后，研究人员构建 RHO-GTPase 基因风险模型，成果意义重大。

　　肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）作为肾癌中最常见的亚型，一直是医学界的 “硬骨头”。它就像一个隐藏在身体里的 “狡猾敌人”，预后状况常常不尽人意，治疗手段也比较有限。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得了一些进展，但对于晚期 ccRCC 患者来说，总体生存率依旧在低位徘徊。传统的化疗和放疗对 ccRCC 效果不佳，手术治疗也只对局部疾病有效，一旦病情发展到转移阶段，靶向治疗和免疫检查点抑制剂又容易出现耐药问题，而且 ccRCC 分子的高度异质性让治疗更加困难重重。因此，寻找新的生物标志物来更准确地预测预后、指导个性化治疗，成为了医学研究的当务之急。

在这样的背景下，来自郑州大学第五附属医院、河源市人民医院、华南理工大学医学院等多家机构的研究人员携手合作，针对 ccRCC 展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》杂志上，为 ccRCC 的治疗带来了新的希望。

研究人员为了深入探究 ccRCC，采用了多种技术方法。首先，他们从公共数据库（如 The Cancer Genome Atlas，TCGA 和 Gene Expression Omnibus，GEO）中获取 ccRCC 患者的 RNA 测序数据和临床信息，同时获取 RHOGTPase 家族基因数据。接着，运用单变量 Cox 回归分析筛选出与患者总生存期（overall survival，OS）相关的 RHO-GTPase 基因，通过一致性聚类对患者进行分子亚型分类。之后，利用 LASSO 回归构建六基因风险模型，并在独立数据集上进行验证。此外，还借助多种算法对免疫微环境、免疫细胞浸润进行分析，通过 GDSC 数据库预测药物敏感性，运用单细胞 RNA 测序和免疫组化对关键基因进行深入研究。

研究结果主要包括以下几个方面：

• RHO-GTPase 基因与患者生存密切相关：研究人员从 530 例 ccRCC 患者的肿瘤和癌旁组织样本入手，经过差异基因表达分析和单变量回归分析，找出了 62 个与预后相关的 RHO-GTPase 基因。其中，NUF₂、PLK₁和 RAC₂是关键的核心基因。这表明这些基因在 ccRCC 的发展过程中起着重要作用，与患者的生存状况紧密相连12。
• RHO-GTPase 基因可用于患者预后分层：基于 240 个预后相关的 RHO-GTPase 基因，研究人员对 ccRCC 患者进行了亚型分类。当分为三个亚组（K=3）时效果最佳，不同亚组中 RHO-GTPase 基因的表达水平不同。高表达 RHO-GTPase 基因的患者预后最差，而且 RHO-GTPase 基因的激活与肿瘤分级和 TNM 分期密切相关，意味着它和肿瘤的进展关系密切3。
• RHO-GTPase 激活与免疫抑制微环境相关：对不同亚组进行分析发现，RHO-GTPase 激活的亚组（Cluster 2）中，基因富集在促进肿瘤血管生成和转移的通路，同时免疫反应相关通路被抑制。免疫细胞浸润分析也证实，该亚组中免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞）明显增多，免疫检查点基因表达更高，说明 RHO-GTPase 激活会导致免疫抑制的肿瘤微环境45。
• 构建并验证了基于 RHO-GTPase 基因的预后模型：通过 LASSO 回归，研究人员筛选出 6 个关键的 RHO-GTPase 基因（ARHGAP11B、CYFIP₂、IQGAP₂、NUF₂、PLK₁和 VAV₃）构建风险模型。根据风险评分将患者分为高、低风险组，高风险组患者预后明显更差。该模型在训练和验证队列中的预测准确率较高（AUC>0.7），临床列线图也显示出良好的预测性能，且优于其他一些临床预后模型67。
• 高 RHO-GTPase 风险患者的免疫微环境及治疗敏感性：高风险的 ccRCC 患者肿瘤微环境免疫抑制更强，低风险患者的抗肿瘤免疫细胞（如 CD4⁺ T 细胞、NK 细胞）水平更高。而且，低风险患者的 PD-1 基因表达更高，可能对 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂更敏感。药物敏感性分析发现，107 种药物在高、低风险组中的 IC₅₀值存在显著差异，为个性化治疗提供了参考89。
• 潜在药物靶点的发现：研究发现，ARHGAP11B、NUF₂和 PLK₁在 ccRCC 中高表达，CYFIP₂、IQGAP₂和 VAV₃低表达。单细胞 RNA 测序分析显示，这些基因在不同细胞亚群中的表达模式不同，且与 VHL 基因存在正相关，提示它们可能参与 VHL 通路的调节，成为潜在的药物靶点1011。

研究结论表明，研究人员成功构建了一种新的 RHO-GTPase 信号基因模型。这个模型能够评估 ccRCC 患者的临床预后、免疫状态、免疫治疗反应和化疗敏感性，为临床医生制定个性化治疗方案提供了有力的工具，有望改善患者的治疗效果和生存质量。不过，该研究也存在一定局限性，如需要在多中心、大规模队列中进行前瞻性验证，RHO-GTPase 基因与免疫状态之间的分子相互作用还需进一步探究，相关通路和机制也需要在体外和体内进行验证。但总体而言，这项研究为 ccRCC 的治疗开辟了新的方向，为未来的研究奠定了坚实的基础。