综述：端粒长度与衰老相关疾病的关系

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　　### 端粒的结构与功能
端粒是位于染色体末端的核蛋白结构，由重复的 TTA^GGG序列构成。它如同染色体的 “安全帽”，有着两大关键作用：保护染色体末端，防止其在 DNA 复制过程中丢失遗传物质。端粒维持的重要组成部分是庇护蛋白复合体（shelterin complex），这个复合体由 TRF1、TRF2、Tpp1、Pot1、TIN2 和 Rap1 这六个蛋白亚基组成。它不仅能与端粒 DNA 紧密结合，还能帮助端粒 DNA 折叠成一种具有保护作用的三维 T 环结构，从而保护染色体 3′ - OH 末端。同时，shelterin 复合体还能调节端粒酶（telomerase）的活性，维持端粒长度的稳定，确定最适宜的端粒长度 。一旦 shelterin 复合体出现异常，就可能导致细胞过早衰老。

在细胞分裂过程中，由于 DNA 聚合酶只能沿 5′→3′方向合成 DNA，这就使得染色体末端无法完全复制。即便有 shelterin 复合体的保护，每次细胞分裂时，端粒 DNA 仍会损失大约 50 - 200 个碱基对。从这个角度看，端粒就像细胞分裂次数的 “计数器”，它的长度反映了细胞的复制历史，因此常被视为衰老的标志，也就是人类生物学年龄的 “有丝分裂时钟”。当端粒缩短到一个关键阈值以下时，细胞就会进入复制性衰老状态，最终引发细胞凋亡。而 telomerase 则能通过在染色体末端添加重复序列，来对抗端粒的缩短。它由催化亚基端粒酶逆转录酶（TERT）和 RNA 模板（TERC）组成，TERC 指导端粒 DNA 的合成。不过，大多数体细胞中 telomerase 的活性很低，甚至难以检测到，只有生殖细胞、干细胞和癌细胞等特定细胞类型，才会保持较高的 telomerase 活性，以维持细胞的持续增殖 。

端粒与衰老

细胞衰老的过程伴随着一系列复杂的分子变化，这些变化会导致组织功能逐渐衰退，机体对疾病的易感性增加，死亡率也随之上升。细胞衰老的特征涵盖多个关键方面，比如细胞表型的改变（像干细胞耗竭和衰老）、信号通路的紊乱（包括营养感知异常和细胞间通讯障碍）、细胞器的损伤（例如线粒体功能障碍和蛋白质稳态失衡）以及基因组的不稳定（包含端粒损耗和表观遗传失调 ）。衰老会使机体生理完整性逐渐丧失，损害生物功能，让机体越来越难以维持内环境的稳定。衰老是一个不可避免且不可逆的过程，与细胞功能的逐渐衰退密切相关。2013 年，López - Otín 团队确定了衰老的九个基本特征，2023 年，研究人员又发现了包括端粒损耗在内的三个新标记。端粒缩短被认为是衰老的主要指标之一，它与海弗利克极限（Hayflick limit，即细胞具有有限的分裂次数）紧密相关。当端粒变得极短时，细胞就会进入衰老状态，失去正常分裂的能力，最终导致细胞停滞和功能障碍。动物实验也为这一观点提供了有力支持，研究发现，端粒较长的小鼠往往寿命更长，而端粒较短的小鼠则会出现过早衰老的现象，寿命也会缩短 。

端粒功能障碍与疾病发病机制的分子机制

1. DNA 损伤反应：端粒长度与 DNA 损伤反应（DDR）在细胞衰老的调控中紧密相连。当端粒缩短到一定程度，就无法维持其保护性的 T 环结构，染色体末端暴露，进而触发 DDR 通路。DDR 激活的一个显著特征是组蛋白 H2AX 的磷酸化，生成 γH2AX，它可作为 DNA 双链断裂的标记。随后，53BP1 和 MDC1 等蛋白质会被招募到损伤位点。在这个过程中，ATM（共济失调毛细血管扩张突变蛋白）和 ATR（ATM 和 Rad3 相关蛋白）这两种激酶起着关键作用，它们是 DNA 损伤的主要传感器。激活后，ATM 和 ATR 会分别磷酸化下游的 CHK2 和 CHK1 激酶，通过这一信号级联放大损伤信号，使细胞周期停滞，为 DNA 修复创造条件。然而，如果损伤过于严重或持续存在，DDR 可能会导致细胞进入衰老状态（一种不可逆的细胞周期停滞状态），甚至引发细胞凋亡。由于极短的端粒无法修复，DDR 会持续激活，这种持续的信号会迫使细胞周期永久停滞，最终促使细胞衰老和凋亡 。虽然细胞凋亡有助于清除受损严重的细胞，但过度或不适当的凋亡会引发疾病。例如，心肌细胞或神经元的过度凋亡会直接导致心力衰竭或神经退行性疾病。此外，凋亡还可能引起器官修复异常和纤维化。如果大量凋亡细胞不能及时清除，它们可能会诱导邻近的基质细胞分泌促纤维化因子（如转化生长因子 - β，TGF - β），进而导致代偿性纤维化修复，使器官变硬，功能受损 。不过，这种仅基于端粒缩短来解释衰老的理论，无法解释未分化或非增殖细胞的衰老现象。在非增殖细胞（如静止或终末分化细胞）中，端粒损伤而非端粒缩短才是 DDR 激活和与年龄相关的功能衰退的关键驱动因素。端粒结合蛋白在维持染色体稳定性方面发挥着重要作用，但它也会抑制端粒区域的 DNA 修复，使得端粒特异性 DNA 损伤（tDD）难以修复。因此，这些未修复的损伤会导致 DDR 信号持续存在，并形成端粒相关病灶（TAF）。对小鼠的实验表明，随着年龄增长，其肠道中 TAF 的频率会增加。值得注意的是，即使非增殖细胞的端粒长度完整，只要发生 DNA 损伤，这个过程就可能发生。所以，无论端粒是否明显缩短，端粒损伤的积累都能驱动细胞衰老，并导致与年龄相关的功能障碍 。
2. 氧化应激：端粒不仅是染色体末端的保护结构，其损伤还在加剧氧化应激和引发疾病方面扮演着重要角色。当端粒缩短或结构受损时，shelterin 复合体的功能会受到干扰，细胞会将端粒误认作 DNA 断裂，从而持续激活 DDR。这会启动 ATM/ATR 信号通路以及下游的效应因子，如 p53 和 Chk1/Chk2 。这些损伤信号的长时间激活会使细胞进入衰老或凋亡状态，同时通过激活转录因子 NF - κB 引发促炎反应，进一步加剧细胞内的氧化应激。与此同时，端粒损伤诱导的细胞衰老通常伴随着线粒体功能障碍，受损的线粒体代谢会导致电子泄漏，产生过多的活性氧（ROS）。由端粒损伤引起的细胞衰老和氧化应激环境，不仅会降低细胞再生和器官修复能力，导致组织功能衰退，还会破坏端粒的保护功能，使染色体末端更容易发生融合、断裂和重排 。总体而言，端粒损伤会持续激活 DNA 损伤信号，诱导细胞衰老，破坏线粒体功能，在 ROS 和端粒损伤之间形成一个正反馈循环。这不仅会显著加剧氧化应激，还会通过多种分子途径引发并加速各种疾病的发生和发展 。
3. 线粒体功能障碍：端粒损伤会激活持续的 DDR，其中 p53 通路的激活起着核心作用。p53 除了调节细胞周期和诱导细胞凋亡外，还会下调参与线粒体生物发生和功能的关键转录因子，如 PGC - 1α 和 PGC - 1β 。PGC - 1α/β 对于维持线粒体的功能和数量至关重要，当它们的表达受到抑制时，线粒体的更新和修复能力会显著下降，导致线粒体功能障碍。功能异常的线粒体能量产生受损，会出现 ATP 缺乏的情况，这使得细胞无法维持正常的代谢和生理功能，最终促使细胞凋亡或衰老 。细胞功能的丧失和细胞死亡的增加，不仅会影响单个细胞，还会在组织层面引发慢性低度炎症和细胞功能障碍，从而削弱组织的修复和再生能力。长期处于这种持续的氧化应激和能量缺乏的环境中，会为各种疾病的发生奠定基础。在代谢系统中，它会干扰胰岛素信号传导，促进糖尿病等代谢性疾病的发展；在神经系统中，线粒体功能障碍可能会加速阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进程 。临床和实验证据进一步支持了这种关联。一项人群研究发现，原发性和继发性线粒体功能障碍的个体，其端粒比健康对照组更短。同样，TERC 基因缺失的小鼠表现出线粒体功能障碍和抗氧化防御系统减弱 。此外，线粒体 DNA（mtDNA）的损伤，尤其是缺失，可能会导致线粒体功能障碍和 ROS 的过度产生，进一步加剧端粒损耗 。
4. 炎症：端粒损伤不仅会在细胞内触发持续的 DDR，还会诱导细胞衰老，形成衰老相关分泌表型（SASP），进而在体内引发一系列复杂的炎症反应 。首先，端粒功能障碍会诱导细胞衰老，导致炎症分子如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 6（IL - 6）的合成和释放增加。这些分泌的因子不仅会在细胞内发挥自分泌作用，强化衰老信号，还会通过旁分泌作用影响周围的健康细胞，使它们受到炎症刺激，进而进入衰老状态或发生功能失调 。长期暴露在这种炎症环境中，会破坏正常的细胞间通讯，诱导组织重塑，损伤细胞外基质，逐渐导致纤维化和硬化等病理变化 。在一项小鼠实验中，年轻小鼠内皮细胞中 TRF2（一种端粒保护蛋白）的减少，导致了端粒损伤和细胞衰老，同时伴随着炎症信号增强和氧化应激增加。这些变化进而导致了内皮功能障碍和葡萄糖耐量受损 。因此，由端粒损伤引发的炎症会导致心血管系统中的内皮功能障碍和动脉粥样硬化，加速神经系统中神经退行性疾病的进展，干扰代谢系统中的胰岛素信号传导，促进糖尿病等代谢性疾病的发生 。此外，研究表明，Yes 相关蛋白 1（YAP1）的激活可以通过与转录因子相互作用，调节参与免疫和炎症反应的多个基因的表达 。这种激活可能还会影响细胞因子和炎症介质（如 IL - 6、IL - 8 和 TNF - α）的释放，进一步放大炎症信号，调节免疫功能 。
5. 衰老相关分泌表型：在衰老细胞中，DDR 的持续激活维持了 SASP 的表达。ATM 和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活会促进 NF - κB 的活化，NF - κB 是调节 SASP 基因表达的关键转录因子 。SASP 包括细胞因子、趋化因子和蛋白酶（如 IL - 6、IL - 8、TNF - α 和基质金属蛋白酶，MMPs）的释放，这些物质可以重塑周围的组织环境，促进慢性炎症，影响邻近细胞 。持续的局部炎症会破坏正常的细胞间通讯和平衡，导致细胞外基质降解和细胞外环境的改变，进而促进组织结构的病理性重塑，例如动脉内皮功能丧失和肝纤维化 。同时，SASP 会导致基质重塑，像 MMPs 这样的蛋白酶会破坏细胞外基质的完整性，促进纤维化和硬化等病理变化 。此外，SASP 因子还能诱导邻近健康细胞的 DNA 损伤，形成一个正反馈循环，进一步扩大受损区域 。

端粒与衰老相关疾病

1. 代谢疾病
   • 糖尿病：糖尿病在全球范围内广泛存在，包括 1 型糖尿病、2 型糖尿病（T2DM）和妊娠期糖尿病。研究发现，端粒损耗与 T2DM 之间存在双向因果关系。T2DM 患者体内升高的氧化应激会增加 DNA 损伤，对端粒的影响尤为显著，加速端粒缩短，进而导致细胞过早衰老，推动 T2DM 的发展 。多项横断面研究表明，无论糖尿病类型如何，糖尿病患者的端粒都比非糖尿病患者短 。一项基于人群的前瞻性研究通过定量聚合酶链反应评估白细胞相对端粒长度（RTL），在 2005 年（n = 558）和 2010 年（n = 479）进行重复测量，发现低 RTL 与 T2DM 的发病风险独立相关 。另一项前瞻性研究对 93 名妊娠期糖尿病女性和 186 名非糖尿病女性进行调查，结果显示，总体上 TL 与妊娠期糖尿病没有显著相关性，但在 30 岁以下的女性中，TL 与妊娠期糖尿病存在一定关联，端粒较短的女性患病风险更高 。不过，横断面研究的结果并不完全一致，有些研究表明较短的 TL 与妊娠期糖尿病风险增加两倍有关，而有些研究则未发现两者之间的联系 。此外，β 细胞复制受损在 T2DM 的发生和发展中起着重要作用。端粒酶缺乏导致的端粒缩短会损害胰腺 β 细胞的复制能力，进而导致胰岛素分泌减少和葡萄糖耐受不良 。研究人员通过构建小鼠模型研究胰腺胰岛 β 细胞功能的变化，发现 T2DM 小鼠的 β 细胞亚型分布发生了改变，其中一种亚型的基础胰岛素分泌增加，但对葡萄糖刺激的反应减弱 。值得一提的是，糖尿病的治疗方法可能会影响 TL。例如，体育锻炼、饮食控制、药物治疗等干预措施可以减轻氧化应激和炎症，促进端粒延长，从而改善糖尿病患者的病情和预后 。Silvia Canudas 等人对地中海饮食（MedDiet）与 TL 的关系进行了系统综述，涉及来自五个国家的 13733 名参与者，结果表明 MedDiet 与 TL 之间存在正相关 。
   • 肝脏疾病：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的特征是肝脏中脂肪堆积，它可能会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化，甚至肝细胞癌（HCC）。研究表明，端粒长度与 NAFLD 的进展密切相关 。有研究发现，NAFLD 患者肝细胞的端粒长度比对照组短 。在一项涉及 467848 名参与者、随访期为 12.83 年的前瞻性研究中，4809 名 NAFLD 患者被确定，TL 与 NAFLD 的发病率呈负相关 。然而，也有研究发现 NAFLD 患者的端粒比年龄匹配的对照组更长 ，不同研究结果的差异可能与样本量和研究方法的不同有关 。与非肝硬化对照组相比，肝硬化患者的端粒更短，且端粒酶突变的发生率更高。这些突变往往会引发肝细胞的失控增殖，使患者更容易患上 HCC 。此外，端粒酶缺陷的小鼠在受到慢性肝损伤时，肝纤维化的进展会加速 。这表明端粒功能障碍在 NAFLD 向肝纤维化和肝癌的发展过程中可能起着关键作用 。
   • 高尿酸血症和痛风：高尿酸血症和痛风的发病率越来越高，高尿酸血症是痛风的主要危险因素 。尿酸会通过多种方式影响细胞，包括促进 ROS 的产生，从而在血管和关节的沉积部位引发炎症 。一项在中国进行的前瞻性研究对 599 名参与者进行了纵向分析，以探究较短的端粒是否能预测高尿酸血症。在调整风险因素后，对 266 名参与者从 2014 年 6 月到 2021 年 12 月进行随访，发现白细胞 TL 较短与随访期间高尿酸血症的发生显著相关（优势比 [OR] = 2.347；95% 置信区间 [CI] = 1.123 - 4.906；P = 0.023） 。同样，一项对 145 名痛风患者和 273 名健康个体的对比研究发现，痛风患者的端粒更短，且在各个年龄段端粒磨损更严重。此外，TL 与痛风发作的频率呈负相关 。
   
   
2. 心血管疾病：心血管疾病（CVD）是全球主要的死亡原因之一，其病因复杂，受遗传和环境因素的共同影响。CVD 包括多种影响心脏和血管的疾病，如心脏病、高血压、心肌梗死和中风等 。世界卫生组织的数据显示，CVD 每年导致约 1790 万人死亡，且这一数字还在不断上升 。CVD 的主要危险因素包括缺乏运动、不健康的饮食、吸烟和已有的疾病等 。众多研究表明，TL 与心脏病之间存在密切关联 。
   • 心肌病：随着心脏的衰老，心肌肥厚和纤维化会导致心室僵硬度增加，心脏功能受损 。一项对 12 项研究、共 18293 名患者的荟萃分析发现，白细胞端粒长度（LTL）可以作为心房颤动的预测指标 。一项涉及端粒基因检测的研究确定了与较短端粒相关的遗传变异，这些变异在 22233 名患者和 64762 名对照者的队列中，与冠心病的风险增加有关 。端粒缩短在心脏衰老过程中也起着重要作用，心肌肥厚和纤维化是其特征性表现。患有遗传性肥厚型或扩张型心肌病的患者，其心肌细胞比年龄匹配的个体更短 。一项大型独立队列研究进一步证实了 LTL 与肥厚型心肌病严重程度之间的相关性 。在一项基于人群的前瞻性研究中，Willeit 等人使用 PCR 技术评估了 45 - 84 岁成年人的相对 LTL，发现冠心病（CAD）患者的 LTL 明显短于同年龄的健康个体 。这些研究结果表明，CVD 可能会影响端粒长度，心肌梗死和心力衰竭等疾病会加速端粒缩短，进而形成一个恶性循环，加剧心脏损伤和功能下降 。动物研究也为这一观点提供了支持，两项针对小鼠的研究发现，小鼠天然较长的端粒可以保护它们免受心脏病的侵害，只有当通过基因手段将小鼠的端粒缩短到人类水平时，它们才会出现类似人类的心脏疾病 。研究还表明，较短的端粒可能会通过破坏线粒体活性来损害心脏功能，当线粒体功能异常（如在扩张型心肌病中观察到的那样）时，由此产生的能量不足会导致严重的心力衰竭 。
   • 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是一种
   
   
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