综述：移植物抗宿主病（GVHD）中的巨噬细胞：作为治疗工具和靶点的双重作用

巨噬细胞在移植物抗宿主病（GVHD）中发挥着关键作用，本文对其进行了全面综述，极具科研价值。

　　### 移植物抗宿主病（GVHD）概述
造血干细胞移植是治疗多种造血系统恶性肿瘤的有效方法，但移植物抗宿主病（GVHD）却成为其成功路上的 “拦路虎”。GVHD 是由异基因骨髓干细胞移植引发的不良炎症反应，超过半数受恶性和非恶性血液疾病影响的患者接受移植后，GVHD 会降低治疗效果，甚至导致死亡。

GVHD 分为急性和慢性两种类型，它们有着不同的病理生理学机制和临床症状。急性 GVHD 的病理过程较为复杂，预处理会损伤组织，激活抗原呈递细胞（APCs），APCs 再激活 T 细胞，引发一系列反应，最终导致组织损伤。而慢性 GVHD 的病理生理学虽未完全阐明，但急性阶段被认为是其进展的危险因素。急性 GVHD 主要累及皮肤、胃肠道和肝脏；慢性 GVHD 涉及的器官更多，包括皮肤、口腔、眼睛、胃肠道、肝脏、肺、关节、筋膜和生殖系统等。

巨噬细胞的特性与功能

巨噬细胞是免疫系统的重要成员，就像免疫防线中的 “多面手”。它具有多种功能，能进行吞噬作用，像 “清道夫” 一样清除病原体等异物；还能进行抗原呈递，将病原体信息传递给其他免疫细胞，激活免疫反应；同时，巨噬细胞可以分泌不同的细胞因子和趋化因子，招募和激活其他免疫细胞，在免疫平衡的维持、伤口愈合和组织修复中都发挥着重要作用 。

巨噬细胞具有高度的异质性和可塑性，根据不同的分类标准可分为多种类型。常见的分类方式是分为 M1 和 M2 巨噬细胞。M1 巨噬细胞具有促炎特性，能产生如白细胞介素 - 1α（IL-1α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 6（IL-6）等促炎细胞因子，在病原体清除、组织修复和抗原呈递等方面发挥作用。M2 巨噬细胞则具有抗炎和促进伤口愈合的特性，可分泌白细胞介素 - 10（IL-10）和转化生长因子 -β（TGF-β）等抗炎化合物，参与组织重塑、细胞凋亡清除等过程。

巨噬细胞在 GVHD 中的作用机制

在 GVHD 的发生发展过程中，巨噬细胞扮演着十分关键的角色。巨噬细胞的浸润是 GVHD 发生和发展的生物标志物，其在急性和慢性 GVHD 中的表现有所不同。急性 GVHD 中，巨噬细胞多呈现 M1 表型，产生大量促炎细胞因子，加剧炎症反应，导致组织损伤。例如，在口腔黏膜中，活跃的 M1 巨噬细胞与急性 GVHD（aGVHD）的严重程度相关 。慢性 GVHD 中，巨噬细胞则倾向于 M2 表型，虽然 M2 巨噬细胞有助于组织修复，但也可能促进纤维化，导致器官功能障碍。比如，M2 巨噬细胞与 CD4⁺细胞和成纤维细胞的相互作用，会促进慢性 GVHD（cGVHD）中的组织纤维化 。

巨噬细胞还与其他免疫细胞相互作用，影响 GVHD 的进程。它可以通过极化、细胞因子释放和抗原呈递影响 T 细胞的激活和功能。激活的巨噬细胞能诱导供体 T 细胞分化为 Th17 细胞，加重肺部 GVHD。同时，巨噬细胞与 B 细胞之间也存在相互作用，在慢性 GVHD 的不同阶段，它们之间的相互作用会影响疾病的严重程度和纤维化进程 。

此外，巨噬细胞的代谢方式在 GVHD 中也有重要意义。M1 巨噬细胞主要依赖糖酵解提供能量，抑制糖酵解会影响其多种功能。M2 巨噬细胞则主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS），其代谢方式与 M1 巨噬细胞明显不同 。

影响巨噬细胞在 GVHD 中作用的因素

多种因素会影响巨噬细胞在 GVHD 中的作用。趋化因子在巨噬细胞的招募和极化中发挥着关键作用，不同的趋化因子可引导巨噬细胞向不同的表型极化。例如，CXCL2 对招募 T 淋巴细胞和巨噬细胞至关重要，抑制它可减轻 GVHD 的严重程度 。

微小 RNA（miRNA）也参与调节巨噬细胞的极化。一些 miRNA 如 miR-9、miR-125b 和 miR-155 可促进 M1 极化和促炎反应；而 miR-124 和 miR-223 等则调节 M2 极化 。

肠道微生物群与 GVHD 的关系也十分密切。肠道微生物群的平衡被打破会影响 GVHD 的发生和发展。在 allo-HSCT 患者中，预处理方案会破坏肠道微生物群的组成，减少有益菌的数量。研究发现，肠道微生物群的变化与 GVHD 的发病率、严重程度和预后相关，它可能通过影响 Treg/Th17 平衡等机制参与 GVHD 的发病过程 。

巨噬细胞与 GVHD 相关疾病

巨噬细胞在 GVHD 相关疾病的发生发展中起着重要作用。在皮肤病变中，急性 GVHD 和慢性 GVHD 的巨噬细胞表现不同。急性 GVHD 患者皮肤病变中存在大量 CD11c⁺CD14⁺巨噬细胞，而慢性 GVHD 皮肤病变中，促炎的 CCR7⁺巨噬细胞会分泌干扰素 -γ（IFN-γ） 。

巨噬细胞还与骨髓纤维化等慢性 GVHD 的罕见表现有关，它可通过分泌 TGF-β 促进骨髓纤维化的发生。在肺和关节的慢性 GVHD 中，巨噬细胞的表面标记发生改变，提示其参与了器官特异性的 GVHD 进展 。

针对巨噬细胞的 GVHD 治疗策略

鉴于巨噬细胞在 GVHD 中的重要作用，针对巨噬细胞的治疗策略成为研究热点。目前，已经有多种治疗方法在探索中。例如，一些研究尝试使用药物调节巨噬细胞的极化，将 M1 巨噬细胞转化为 M2 巨噬细胞，以减轻炎症反应，改善 GVHD 症状。研究发现，砷 trioxide（ATO）可使 M1 极化的巨噬细胞向 M2 表型转变，在小鼠模型中改善了急性 GVHD 。

还有研究通过抑制巨噬细胞的浸润来治疗 GVHD。Pirfenidone 可以减少巨噬细胞向 GVHD 器官的浸润，降低 TGF-β 的产生，从而减轻慢性 GVHD 。此外，训练巨噬细胞也成为一种新的治疗思路，LPS_low训练的巨噬细胞可通过抑制 T 细胞和减少自身抗体产生，改善 GVHD 小鼠的生存状况 。

在临床研究方面，CSF-1R 阻断单克隆抗体（Axatilimab）在治疗慢性 GVHD 中显示出了一定的疗效。在相关的 I/II 期临床试验中，患者接受 Axatilimab 治疗后，症状得到了明显改善，且具有较好的安全性 。

然而，巨噬细胞在 GVHD 中的治疗也面临一些挑战。巨噬细胞的双重表型（M1 和 M2）使得精确靶向和调节其活性变得困难，治疗不当可能会加重病情。此外，巨噬细胞在促进肿瘤发生方面的作用也限制了其在有肿瘤病史患者中的应用。同时，纳米级药物递送系统可能会激活免疫系统，加重 GVHD，而且目前缺乏足够的临床试验数据来证实巨噬细胞相关治疗的有效性和安全性 。

结论

巨噬细胞在移植物抗宿主病（GVHD）中具有复杂的作用，既是治疗的潜在靶点，也是治疗的工具。通过深入了解巨噬细胞在 GVHD 中的作用机制、影响因素以及与相关疾病的关系，有助于开发更有效的治疗策略。未来，需要进一步研究巨噬细胞的生物学特性，优化针对巨噬细胞的治疗方法，克服现有治疗的挑战，通过开展更多严谨的临床试验，评估这些治疗方法在不同患者群体中的疗效和安全性，为 GVHD 患者带来更好的治疗效果，降低发病率和死亡率，提高造血干细胞移植的成功率和安全性。