综述：运动在降低癌症发生中的作用：从长链非编码 RNA 视角的机制综述

本文聚焦运动与癌症，阐述运动降癌风险机制，探讨 lncRNAs 在此过程中的关键作用。

　　

引言

在非传染性疾病中，癌症的发病率和死亡率极高，严重威胁人类生命健康。2018 年全球癌症统计数据显示，随着人口增长和老龄化加剧，癌症的病例数和死亡人数逐年上升，全球癌症总死亡率高达 955 万，新发病例数升至 1808 万。尽管癌症治疗取得了一定进展，但多数癌症患者，尤其是肿瘤已转移的患者，康复机会仍然有限。因此，深入了解肿瘤发展的分子机制，开发更有效的癌症治疗方法迫在眉睫。

同时，身体活动不足与癌症的发生密切相关。2016 年，高收入国家成年人身体活动不足率达 36.8%，远高于低收入国家的 16.2%，且女性身体活动不足水平普遍高于男性 。全球约 33% 的人不参与体育活动，64% 的成年人每天体育活动时间不足四小时。研究表明，约 10% 的乳腺癌和结肠癌病例可归因于缺乏运动。

相反，大量研究表明，规律的体育锻炼能显著降低多种癌症的发病风险，如绝经后女性的乳腺癌、结直肠癌（CRC），还可能降低子宫癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌等的发病风险 。经常运动的人患结肠癌和乳腺癌的相对风险分别可降低 2.0 和 1.5，且能使乳腺癌风险降低 75%，结直肠癌风险降低 22% 。此外，运动对癌症患者的治疗也有益处，可减少癌症进展和转移的风险，还能改善患者的心理状态。

运动主要通过遗传和表观遗传机制影响癌症预防。它可以改变 DNA 甲基化模式，调节肿瘤抑制基因和癌基因的激活或沉默，还能影响组蛋白修饰，如增加组蛋白乙酰化，增强参与细胞凋亡和免疫反应的基因表达。近年来，长链非编码 RNA（lncRNAs）作为运动诱导的表观遗传修饰的关键调节因子备受关注，运动可调节 lncRNA 的表达，进而影响与炎症、氧化应激和肿瘤抑制相关的细胞通路。

lncRNA 的生物发生及其在癌症和运动中的作用

lncRNA 的生物发生及作用机制

lncRNAs 是一类长度超过 200 个核苷酸的 RNA 分子，不编码蛋白质，但在转录和转录后水平对基因表达起关键调控作用，参与染色质重塑、转录调控和 RNA 剪接等多种细胞过程。其可与 DNA、RNA 和蛋白质相互作用，调节细胞增殖、分化和凋亡等关键信号通路。

lncRNAs 具有多种特征，在各类生物中广泛存在，从单细胞生物到脊椎动物都有它们的身影，且在真核细胞和原核细胞中均存在，数量众多，人类的 lncRNA 转录本估计在 5400 - 10000 之间 。它们的细胞、组织和时空表达特异性高，基因表达次数比蛋白质编码基因少，在进化过程中相对保守，但进化速度比蛋白质编码基因快。lncRNAs 由 RNA 聚合酶 II 转录，具有 5’帽和 3’ poly (A) 尾，根据其在基因组中的来源可分为双向、正义、反义、内含子和基因间五类，也可根据功能和细胞定位进行分类。

lncRNAs 的产生过程与 mRNA 类似，但存在一些特殊机制。它通常会经历剪接、加帽和多聚腺苷酸化等过程，还能进行一些非典型加工，如被 RNase P 切割形成 3’端、被 snoRNP 复合物修饰、形成环状 RNA 等。其生成受多种表观遗传修饰和调控因子影响，如 H3K56 乙酰化、SWI/SNF 蛋白可促进反义 lncRNA 的产生，而 CAF-1 复合物则抑制这一过程；DNA 甲基化会影响 lncRNA 的转录，核内的 exosomes 携带 Nrd1-Nab3-Sen1 和 TRAMP 复合物或细胞质中的 Xrn1 可促进 lncRNA 的降解，而 UPF1 蛋白则通过无义介导的衰变机制抑制其降解 。

lncRNA 在癌症中的作用

肿瘤的生长不仅表现为癌细胞的失控增殖，还涉及基因突变、DNA 损伤、免疫逃逸和代谢过程紊乱等多种生物学机制。lncRNAs 在细胞核和细胞质中均有分布，通过调节转录后和翻译活动来调控这些过程。

免疫逃逸是癌症的重要特征之一，癌细胞可操纵巨噬细胞和调节性 T 细胞（Treg 细胞），躲避细胞毒性 T 细胞的攻击。研究发现，lncRNAs 可通过影响免疫细胞的行为，调节适应性免疫和先天性免疫反应。例如，lnc - EGFR 可促进肝癌细胞的免疫逃逸，通过激活和分化 Treg 细胞来实现；LNMAT1 可通过 CCL2 控制巨噬细胞向肿瘤部位的募集 。

同时，lncRNAs 还参与肿瘤细胞的代谢调控。当细胞能量不足时，lncRNA NBR2 可直接结合并激活 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK），沉默该 lncRNA 会导致细胞代谢紊乱，促进细胞生长。在黑色素瘤细胞中，lncRNA - SAMMSON 与线粒体关键调控蛋白 p32 结合，增强其促进癌症的作用 。此外，lncRNAs 与肿瘤细胞的能量代谢密切相关，如 lncRNA LINK - A 可调节缺氧诱导因子 1α（HIF - 1α）的磷酸化和稳定性，引发三阴性乳腺癌（TNBC）的发生；lincRNA - p21 受 HIF - 1α 调控，参与肿瘤发展过程中的 Warburg 效应；lncHIFCAR 可作为 HIF - 1α 的共激活因子，促进口腔癌的进展 。

另外，lncRNAs 与 DNA 损伤修复和细胞周期调控也紧密相连。lncRNA MEG3 可激活 p53 蛋白，有效预防癌症；许多其他 lncRNAs 与 p53 的下游功能相关，参与调控细胞的多种功能 。当 DNA 受损时，p53 会触发 lncRNA - DINO 的转录，调节损伤后的应激反应，且 lncRNA - DINO 还能在无 DNA 损伤的情况下，触发错误信号通路，阻止细胞周期进程 。lncRNA CUPID1 和 CUPID2 在乳腺癌进展中主要负责控制细胞对 DNA 损伤的反应 。

此外，lncRNAs 在肿瘤的侵袭和转移过程中也发挥着重要作用。转化生长因子 β（TGF - β）可引发上皮 - 间质转化（EMT），促进癌细胞的迁移和侵袭。lncRNA - ATB 可通过增加 ZEB1 和 ZEB2 的水平，促进肝癌的远处转移；TGF - β 还可触发 LIN28B 的产生，参与胰腺癌（PDAC）的进展 。lncRNA MEG3 可通过形成 RNA - DNA 三链体改变 TGF - β 信号通路；lncRNA hDREH 活性降低可抑制肝癌的 EMT 过程；lncRNA PNUTS 可通过影响 EMT 过程，参与乳腺癌的转移 。

最后，lncRNAs 还能调节干细胞信号通路。例如，lncRNA TSLNC8 可抑制 STAT3 信号通路的激活，发挥肿瘤抑制作用；lncRNA MAYA 可调节 Hippo - YAP 信号通路；lncBRM 可激活 YAP1，控制肝癌干细胞的自我更新能力；lncSox4 可利用 STAT3 通路促进肝癌起始细胞的自我更新；lncTCF7 可招募 SWI/SNF 复合物，激活 Wnt 信号通路，维持癌细胞的干细胞特性 。

lncRNA 在运动中的作用

当人们开始运动时，身体会在分子水平上对外部刺激产生反应，lncRNAs 的表达也会发生变化。通过对共表达网络的研究发现，高强度间歇训练（HIIT）和抗阻训练（RT）后，某些 lncRNAs 可能通过特定的途径发挥作用。

GO 分析表明，HIIT 12 周后，涉及胶原蛋白原纤维组织、蛋白质复合物亚基、细胞外基质、长期突触增强、胆碱能突触传递、CDK 活性调节、血液融合、骨骼系统发育和肌肉细胞等相关通路被激活 。研究发现，小鼠在 HIIT 过程中，肌核水平升高，表明成肌细胞融合发生，这对 HIIT 引起的身体变化至关重要 。对健康年轻女性进行 12 周的 HIIT 训练后，她们的瘦体重和骨矿物质含量显著增加，体现了 HIIT 对肌肉骨骼系统的重要影响 。此外，HIIT 和耐力训练对神经肌肉系统的影响不同，HIIT 可增加运动单位刺激和肌肉最大自主收缩能力 。

RT 12 周后，年轻男性的骨骼肌微血管系统显著扩张，毛细血管密度增加，与血管生成相关的通路被激活 。研究还发现，一些 lncRNAs 在运动后表达发生变化。例如，研究较多的 lncRNA H19 在 HIIT 和耐力训练（ET）后表达均增加 。H19 在 2 型糖尿病患者和胰岛素抵抗的啮齿动物中水平显著降低，它可作为竞争性内源性 RNA（ceRNA）与 let - 7 结合，调节肌肉葡萄糖代谢，还能通过刺激骨骼肌中的 AMPK 来增强胰岛素敏感性 。此外，H19 是 miR - 675 的前体，沉默 H19 会抑制骨骼肌分化，而添加额外的 miR - 675 可逆转这一现象 。研究还发现，lnc - H19 主要存在于慢肌纤维中，抑制 lnc - H19 会导致肌纤维向快肌纤维表型转变，降低线粒体基因表达，影响肌肉的氧化代谢和抗氧化能力，进而降低小鼠的耐力 。

另一种与肌肉相关的 lncRNA 是 LINCMD1，它可作为 ceRNA，抑制 miR - 133 和 miR - 135 的作用，促进肌肉分化。在患有杜氏肌营养不良（DMD）的个体中，肌肉细胞内 LINCMD1 的含量显著降低 。在小鼠肌肉挫伤实验中，发现 lncRNAs（如 lincMD1 和 H19）表达显著增加，表明它们可能参与骨骼肌挫伤后的再生过程 。

还有研究鉴定出一种在人类和啮齿动物中都存在的对运动有反应的 lncRNA CYTOR。在小鼠肌源性祖细胞中，过量的 CYTOR 可促进快肌纤维细胞的生长，降低其表达则会减少成熟的 II 型肌肉组织的产生 。随着小鼠年龄增长，骨骼肌中 CYTOR 的表达下降，维持其在年轻小鼠中的表达有助于保持肌肉功能和结构 。在人类中，CYTOR 表达水平与 II 型肌纤维含量相关，在老年个体中，较高的 CYTOR 表达与更好的 6 分钟步行测试表现相关 。通过 CRISPR 技术提高衰老人类成肌细胞中 CYTOR 的表达，可增加 II 型肌球蛋白同工型的表达 。

此外，研究还发现运动可调节与内皮功能相关的 lncRNAs。在一项针对超重或肥胖青少年的研究中，12 周的运动训练后，肥胖青少年和儿童的血管细胞黏附分子 1（VCAM - 1）、细胞间黏附分子 1（ICAM - 1）和 E - 选择素水平显著降低，lncRNA MALAT1 的表达受到抑制，而 miR - 320a 的表达增加，这些变化与人体测量和血液指标的改善相关，表明运动可降低内皮功能障碍的风险，调节 MALAT1/miR - 320a 轴 。

运动诱导 lncRNA 表达变化的机制主要涉及激活 AMPK、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC - 1α）信号通路以及调节表观遗传因素。AMPK 激活可调节如 H19 等 lncRNA 的表达，影响细胞代谢和肌肉适应；PGC - 1α 与转录因子相互作用，改变运动响应性 lncRNA 的表达，调节氧化代谢和肌肉功能；运动还可调节组蛋白修饰和 DNA 甲基化等表观遗传因素，影响 lncRNA 的转录 。

癌症与运动的相互作用：运动能否通过调节 lncRNAs 抑制癌症发展？

癌症患者体内存在多种 lncRNAs 的异常表达，这些异常表达会影响肿瘤的发生、发展、转移和对治疗的反应 。而规律运动则被广泛认为是降低癌症风险和进展的有效方法，主要是因为运动能引发整体和分子层面的改变，增强免疫保护、减少炎症反应并维持代谢平衡 。

令人惊讶的是，尽管癌症和运动对身体的影响截然相反，但某些 lncRNAs 在这两种情况下的表达都会增加 。这一现象主要是由于 lncRNAs 功能的多样性，它们的功能取决于与其他分子的相互作用或在细胞内的定位 。例如，lncRNA H19 在癌症中可能促进癌细胞增殖的信号通路，但在运动时，却对肌肉或免疫细胞的细胞过程产生积极影响 。此外，lncRNA 表达的组织特异性也增加了其复杂性，癌症涉及的是快速生长的不健康组织中的异常信号，而运动则是在肌肉、脂肪和免疫细胞中引发受调控的生理应激，相同的 lncRNA 在不同的分子环境中可能产生相反的作用 。

同时，运动和癌症存在相似的信号通路，虽然激活的目的不同 。在癌症中，细胞生长失控、代谢改变，异常信号刺激 lncRNAs 的产生；在运动时，身体代谢需求增加、肌肉组织发生变化，激活应激和生长通路 。这些通路涉及特定的转录因子，如 HIF - 1α 和核因子 κB（NF - κB），这可能解释了某些 lncRNAs 在运动和癌症中均增加的现象 。但运动通常是短暂的身体应激后伴随休息，而癌细胞则持续处于异常的环境中，因此运动中 lncRNAs 的暂时激活可能对细胞起到适应、保护或修复的作用，而非促进失控生长 。

此外，运动可诱导 lncRNAs 的转录后和表观遗传修饰 。运动能引起表观基因组的改变，使 lncRNAs 发生如甲基化、乙酰化或细胞定位改变等修饰，这些修饰可显著改变 lncRNA 的功能，使其在癌细胞中可能促进肿瘤生长，而在健康细胞中则驱动积极的适应性变化 。同时，免疫细胞和炎症在癌症进展中起重要作用，慢性炎症常与肿瘤的形成和持续存在相关，而运动引发的短暂炎症反应后会进入恢复阶段，增强免疫系统功能 。某些 lncRNAs 在慢性和急性应激情况下均可调节炎症，但根据应激的性质不同，对免疫细胞行为、细胞因子产生和组织变化的影响也不同 。

然而，研究 lncRNAs 面临诸多技术挑战 。由于 lncRNAs 通常表达水平较低，且在物种间的保守性有限，特定于某些细胞类型或条件，现有的检测方法（如 RNA 测序）需要大量高质量的 RNA，且对低表达水平的检测灵敏度不足 。此外，由于缺乏进化保守性，使用传统动物模型研究 lncRNAs 的功能也存在困难 。在数据理解方面，lncRNA 研究涉及大量复杂的遗传和转录组信息，需要先进的生物信息学工具和专业技能进行分析 。而且，lncRNAs 通常与其他 RNA 分子和蛋白质相互作用，理解这些相互作用需要复杂的实验设计来区分直接和间接影响 。

未来，研究 lncRNAs 对癌症和运动的影响需要在多个方面取得进展 。首先，需要改进 lncRNA 的鉴定和定量方法，可利用先进的测序技术或创新的计算方法准确处理大量数据 。其次，需要开发更有效的实验模型，能够在特定细胞或情况下靶向 lncRNAs，便于观察其作用 。此外，将 lncRNAs 作为癌症和运动结果的诊断生物标志物具有广阔的研究前景 。通过整合基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多种方法，有望深入了解 lncRNAs 的功能 。探索运动影响 lncRNA 表达的复杂机制，可能揭示与癌症相关通路相反或相似的途径，为开发模拟运动积极效果的治疗干预措施提供机会 。

结论

研究癌症和运动背景下的 lncRNAs 是一个快速发展且前景广阔的领域，有助于深入理解这些非编码 RNA 分子在生理和病理状态下的调节作用 。lncRNAs 在致癌过程和运动有益效应中均发挥关键调节作用，其功能复杂且重要 。鉴于其作用机制的复杂性，未来研究需采用精确的研究方法，考虑 lncRNAs 发挥作用的特定细胞和分子环境 。高灵敏度检测技术的进步、用于综合数据分析的生物信息学工具的改进以及能准确模拟人类生理和疾病进展的复杂模型的开发，对于充分挖掘 lncRNAs 的潜力至关重要 。这些研究成果可能为将 lncRNAs 作为治疗靶点奠定基础，将运动的有益效果转化为新颖的癌症预防和治疗策略 。

尽管在临床前模型研究中已取得显著进展，但将这些发现转化为临床应用仍面临重大挑战 。许多 lncRNAs 研究依赖体外系统或动物模型，可能无法完全反映人类癌症生物学和运动诱导的分子反应的复杂性 。为了缩小这一差距，未来研究应优先开展大规模临床试验，研究不同人群（尤其是癌症高风险人群）在运动后 lncRNA 的表达变化 。此外，整合先进的转录组和表观基因组分析技术，对于识别可作为运动诱导癌症预防可靠生物标志物的特定 lncRNAs 至关重要 。了解年龄、性别、遗传易感性和生活方式等因素对 lncRNA 调节的影响，对于开发靶向治疗干预措施也非常关键 。

通过整合癌症生物学、运动生理学和 RNA 研究的见解，能够更深入地理解 lncRNAs 及其对健康和疾病的影响 。这种多学科方法不仅有助于推进对 lncRNA 功能的认识，还将促进精准医学策略的发展，将运动作为一种非侵入性的辅助疗法用于癌症预防和管理 。