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为探究胎儿死亡病因，研究人员开展前瞻性队列研究，发现孕妇抗磷脂综合征（APS）是重要病因，意义重大。
# 孕妇胎儿死亡与抗磷脂综合征：关键病因及临床启示
在孕育新生命的旅程中，胎儿死亡无疑是一场沉重的灾难，给无数家庭带来难以言说的痛苦。更让人焦虑的是，胎儿死亡的原因常常扑朔迷离，而且还可能影响未来的妊娠，使得准妈妈们在后续的孕期中充满担忧和恐惧。以往研究表明，胎儿染色体异常（FCA）是导致胎儿死亡的重要因素，但这并不能解释所有的情况，还有许多其他潜在的原因等待着人们去探索。
抗磷脂综合征（APS）作为一种自身免疫性疾病，一直以来在胎儿死亡病因研究中未得到足够重视。它就像隐藏在暗处的 “杀手”，悄无声息地威胁着胎儿的生命。按照 2006 年悉尼分类标准，APS 的特征之一就是一次或多次不明原因的胎儿死亡（孕周≥10 周）。然而，由于疾病分类诊断术语的差异，大多数关于 APS 与妊娠丢失的研究没有区分孕 10 周前的胚胎丢失和孕 10 周后的胎儿丢失；同时，多数胎儿死亡病因研究聚焦于孕 20 周后的死胎，这使得 APS 在胎儿死亡病因中的地位和影响长期被忽视，APS 相关胎儿死亡在患者中的占比也一直不明确。而且，APS 还可能引发严重的血栓和妊娠并发症，如肺栓塞、心肌梗死和子痫前期等，严重威胁孕妇和胎儿的生命健康。但由于 APS 的临床表现缺乏特异性，加上胎儿死亡病因繁多，以及相关检测的不完善，APS 在胎儿死亡患者中很容易被延误诊断或漏诊。
为了揭开胎儿死亡的神秘面纱，探寻背后的真正原因，青海大学的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的前瞻性纵向队列研究。这项研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员在西宁的三家三级医院展开了研究工作。他们精心挑选了因胎儿心跳消失而住院、孕周≥10 周的孕妇作为研究对象，同时排除了胎儿死亡发生在孕 10 周前、孕 40 周后或分娩期间的病例。在研究过程中，专业的产科医生详细收集了孕妇的临床病史和相关信息，包括胎儿死亡时的孕周、死胎在子宫内停留的时间等。他们还进行了一系列常规临床实验室检查，涵盖血常规、肝肾功能、凝血参数、尿常规，以及乙肝、丙肝、HIV、梅毒血清学、淋病奈瑟菌和沙眼衣原体 DNA 载量检测等。胎儿娩出后，研究人员对胎儿进行了全面的观察，对胎盘进行了组织病理学检查，并采用拷贝数变异测序（CNV-Seq）技术分析胎儿染色体，还妥善保存了胎盘样本以备后续研究。出院后，研究人员通过门诊随访、电话和微信等方式，对患者进行了至少 3 个月的跟踪，部分患者的随访时间甚至延长到了 3 年，密切关注抗磷脂抗体（aPLs）滴度的变化、后续妊娠结局和血栓事件的发生情况。
研究结果令人瞩目。在总共招募的 159 名患者中，有 3 名因胎儿死亡发生在孕 10 周前被排除，最终 156 名患者纳入研究。其中，144 名患者完成了 aPLs 的初始检测，60 名检测结果为阳性或弱阳性，42 名在 12 周后进行了复测。按照 2006 年悉尼分类标准，126 名患者被纳入 APS 的最终诊断分析，其中 13 名（10.3%）被确诊为 APS。同时，136 名胎儿样本完成了 CNV-Seq 分析，12 名（8.8%）存在 FCA。虽然 APS 的比例略高于 FCA，但差异无统计学意义。这表明，APS 是导致孕≥10 周胎儿死亡的重要原因之一，与 FCA 不相上下。
在后续的随访中，研究人员有了更多新发现。在 13 名 APS 患者中，7 名 aPLs 持续阳性，4 名出现波动，1 名转为阴性。这说明 aPLs 的血清状态在部分 APS 患者中可能会发生显著变化，临床上需要对其进行持续监测。此外，4 名后续怀孕的 APS 患者在接受规范治疗后，成功足月分娩。在整个研究过程中，所有参与者均未发生血栓事件。
研究人员还对不同类型 aPLs 的诊断性能进行了分析。通过回顾性研究发现，抗 β2糖蛋白 1 IgM（aβ2GP-1 IgM）对诊断胎儿死亡患者的 APS 具有较高的诊断性能（AUC，0.918 [95% CI，0.789–1.000]），而其他类型的 aPLs 诊断性能相对较低。这提示在临床实践中，对于经历胎儿死亡的女性，应更加重视 aPLs 检测，尤其是 aβ2GP-1 IgM 阳性的情况。
2023 年，美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）发布了新的 APS 分类标准。研究人员将其应用于本研究队列时发现，没有患者完全符合该标准的分类条件。这表明新的 ACR/EULAR 标准对产科 APS 的敏感性可能极低，在诊断胎儿死亡患者的 APS 时，不能盲目遵循该标准。
总的来说，这项研究意义非凡。它首次明确了 APS 在孕≥10 周胎儿死亡病因中的重要地位，为临床医生诊断和治疗相关疾病提供了关键依据。同时，研究中对 aPLs 血清状态变化和后续妊娠结局的长期随访数据，也为未来的相关研究指明了方向。然而，研究也存在一些不足之处，如缺乏有活产妊娠的对照队列，狼疮抗凝物（LA）检测方法的局限性，以及研究人群相对单一、样本量较小等问题，这些都为后续研究留下了探索的空间。相信在未来，随着研究的不断深入，人们对胎儿死亡病因的认识会更加全面，也能为更多家庭带来希望。
