综述：帕博利珠单抗治疗晚期胃癌和胃食管交界癌的疗效与安全性：一项系统评价和荟萃分析

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　　### 晚期胃癌和胃食管交界癌治疗现状与挑战
胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率在各类癌症中位居第五，同时也是癌症相关死亡的第三大原因。2020 年，全球新增胃癌病例超百万，死亡人数约 76.9 万。胃食管交界（GEJ）癌同样严重威胁人类健康，二者常因诊断时多处于晚期，导致死亡率居高不下，给医疗系统带来沉重负担。

当前，晚期胃癌和 GEJ 癌的治疗手段主要包括手术、化疗和靶向治疗等。然而，这些传统治疗方法在晚期阶段疗效有限，且往往伴随着显著的毒副作用。比如，化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，引发一系列不良反应，降低患者的生活质量。

随着医学研究的不断深入，免疫疗法逐渐崭露头角，成为癌症治疗领域的新希望。帕博利珠单抗作为一种针对程序性死亡 - 1（PD - 1）通路的单克隆抗体，能够增强抗肿瘤免疫活性，为晚期癌症治疗提供了创新的机制，在临床实践中展现出一定的潜力。

研究目的与方法

尽管帕博利珠单抗在治疗晚期胃癌和 GEJ 癌方面展现出了一定前景，但现有相关研究存在局限性。部分研究仅聚焦于帕博利珠单抗单药治疗，忽略了联合治疗方案以及生物标志物分层结果；还有研究排除了单臂研究，导致无法全面评估其在真实世界中的疗效。此外，以往研究在毒性评估方面也存在不足，未能清晰区分免疫相关不良事件（irAEs）与化疗相关不良事件。

为了更全面、准确地评估帕博利珠单抗在晚期胃癌和 GEJ 癌治疗中的作用，本研究开展了一项系统评价和荟萃分析。该研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并在 PROSPERO 数据库进行了预注册，注册号为 CRD42024621468。

研究人员在 PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）和 Web of Science 等数据库中，对自建库至 2024 年 10 月 31 日的文献进行了全面检索，检索过程不受语言限制。检索词涵盖 “帕博利珠单抗”“胃癌”“胃食管交界癌”“化疗”“免疫疗法”“不良事件” 等。同时，研究人员还手动检索了相关文章和综述的参考文献列表，以确保不遗漏重要研究。

在研究选择方面，制定了明确的纳入和排除标准。纳入标准包括：研究对象为确诊的晚期胃癌或 GEJ 癌患者；干预措施为帕博利珠单抗单药或联合化疗；对照组为安慰剂、单纯化疗，或单臂试验、回顾性队列研究无对照；研究报告了疗效和安全性结果；研究设计为随机对照试验（RCTs）、单臂试验或回顾性队列研究。排除标准有：患者合并其他癌症或严重合并症（如心血管疾病、自身免疫性疾病、严重感染等）；干预措施包含帕博利珠单抗以外的其他免疫疗法；数据不完整或无法进行分析；研究类型为综述、荟萃分析、摘要、信件或通讯；存在重复数据，即多项研究来源于同一患者群体或数据集时，仅纳入随访时间最长或数据最全面的研究。

数据提取工作由两名研究人员独立完成，使用 EndNote X9 软件对检索到的符合条件的研究进行管理。提取的信息包括研究特征（如作者姓名、标题、发表年份、期刊）、参与者人口统计学信息（如年龄、性别、基线体能状态）、干预细节（如干预类型、剂量、治疗持续时间）以及研究结果等。对于定量数据，若标准差（SDs）或标准误差（SEs）缺失，则按照 Cochrane Handbook 的指南，通过置信区间、t 值、四分位数、范围或 p 值等替代指标进行估算。若遇到关键数据缺失的情况，会在六周内联系原始作者最多四次，以获取所需信息。

研究的主要结局指标涵盖了疗效和安全性两个方面。疗效指标包括总体生存率（OS）、无进展生存率（PFS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）和部分缓解（PR）；安全性指标则为不良事件（AEs）和≥3 级不良事件的发生率。

在风险偏倚评估上，对于纳入的 RCTs，使用 Cochrane 风险偏倚评估工具，从选择偏倚、实施偏倚、检测偏倚、失访偏倚和报告偏倚等关键领域进行评估，将每项研究的偏倚风险分为低、不清楚或高三个等级。对于非随机化研究，采用 ROBINS - I 工具，从混杂因素、参与者选择、干预分类、偏离预期干预、缺失数据、结局测量和选择性报告等维度进行评估，整体偏倚风险分为低、中、严重或关键四个等级。

数据合成阶段，通过 I²统计量评估纳入研究的异质性。当 I²<25% 时，表明异质性很低；25%≤I²<50% 为低异质性；50%≤I²<75% 为中等异质性；I²≥75% 则表示高异质性。若 I²≤50%，采用固定效应模型进行分析；若 I²>50%，则使用随机效应模型。OS、PFS 和 ORR 作为连续变量，效应量通过均数差（MDs）计算；CR、PR、AEs 和≥3 级 AEs 被视为分类变量，效应量采用优势比（ORs）计算。所有统计分析均使用 STATA 软件（版本 13.0）完成，双侧 p 值≤0.05 被认为具有统计学意义。同时，通过漏斗图和 Egger 检验评估潜在的发表偏倚，p<0.05 表示存在显著发表偏倚。

研究结果

• 纳入研究的特征：最初的电子检索共识别出 945 条记录，去除重复记录后，对 477 条记录进行标题和摘要筛选，最终有 67 篇文章进入全文评估阶段。经过严格筛选，11 篇文章中的 12 项研究被纳入本荟萃分析，涉及 4069 名患者。这些研究主要针对晚期不可切除的胃癌或 GEJ 癌患者，样本量从 14 人到 1579 人不等，中位数为 140 人。患者年龄在 61 岁至 70 岁之间，中位年龄为 62 岁。研究发表时间跨度为 2016 年至 2023 年，中位发表年份为 2021 年。在纳入的研究中，8 项为 RCTs，其中 6 项比较了帕博利珠单抗单药治疗与化疗的效果，4 项对比了帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗的疗效；4 项为单臂研究，其中 1 项评估了帕博利珠单抗联合放疗的效果，其余 3 项则对帕博利珠单抗单药治疗进行了评价。
• 风险偏倚评估结果：使用 Cochrane 风险偏倚评估工具对 7 项纳入的 RCTs 进行评估发现，所有研究在随机序列生成、选择性报告和其他偏倚方面风险较低。但在分配隐藏方面，有 1 项研究存在一定问题；4 项研究在结局评估的盲法实施上存在担忧；1 项研究的结局数据不完整。在参与者盲法方面，2 项研究被评为高风险，4 项研究存在一定问题。对于 4 项非 RCT 研究，采用 ROBINS - I 工具评估后，所有研究整体风险偏倚均为中等，主要问题集中在混杂因素、参与者选择和数据缺失等方面，同时在偏离预期干预方面也存在一些担忧。
• 异质性和不一致性评估：除了 RCTs 中≥3 级 AEs 和单臂研究中的总体 AEs 外，大多数结局指标都呈现出较高的异质性。这种异质性可能源于患者群体的差异，如年龄、疾病分期、既往治疗情况和体能状态等；也可能与帕博利珠单抗的剂量、联合化疗方案以及给药时间的不一致有关。此外，研究设计方面的差异，如随访时间和结局标准的不同，也进一步加剧了异质性。敏感性分析排除个别研究后，未发现异常值，结果仍围绕平均效应量波动。通过漏斗图和 Egger 检验评估发表偏倚发现，大多数结局指标的漏斗图分布较为对称，表明发表偏倚较小，但 RCTs 中的≥3 级 AEs 存在显著不对称，提示该结果可能存在偏倚，应谨慎解读。
• 荟萃分析结果
  • 疗效：在 RCT 研究中，共有 10 项研究（3808 名患者）评估了帕博利珠单抗对 OS 的影响。汇总分析显示，帕博利珠单抗可显著改善 OS（MD = 2.16，95% CI：0.70，3.63），但异质性较高（I²= 74.8%，p<0.001）。亚组分析发现，帕博利珠单抗联合化疗（4 项研究，2544 名患者）能显著改善 OS（MD = 1.92，95% CI：0.94，2.91，p<0.001；I²= 0%，p = 0.658）；而单药治疗（6 项研究，1264 名患者）对 OS 无显著影响（MD = 2.11，95% CI： - 0.92，5.15，p = 0.74），且异质性较高（I²= 83.7%，p<0.001）。对于 PFS，10 项研究（3808 名患者）的汇总分析显示，帕博利珠单抗无明显益处（MD = 0.83，95% CI： - 1.70，3.36；I²= 99.3%，p<0.001）。亚组分析表明，帕博利珠单抗单药治疗显著降低了 PFS（MD = - 2.28，95% CI： - 2.85， - 1.71；I²= 55.5%，p = 0.047），而联合治疗则无明显影响（MD = 5.80，95% CI： - 0.79，12.38；I²= 99.4%，p<0.001）。9 项研究（3004 名患者）评估了 ORR，结果显示帕博利珠单抗与对照组相比，ORR 无显著改善（MD = 1.18，95% CI： - 4.43，6.79；I²= 89.6%，p<0.001）。亚组分析发现，单药治疗（6 项研究，1264 名患者）对 ORR 无显著影响（MD = - 4.05，95% CI： - 10.41，2.32；I²= 84.1%，p<0.001），联合化疗（3 项研究，1740 名患者）则显著提高了 ORR（MD = 11.05，95% CI：6.29，15.82；I²= 37.9%，p = 0.200）。在 CR 方面，9 项研究（4041 名患者）表明，帕博利珠单抗显著提高了 CR（OR = 1.91，95% CI：1.13，3.25；I²= 52.3%，p = 0.032）。亚组分析显示，单药治疗（5 项研究，1285 名患者）对 CR 无显著影响（OR = 1.31，95% CI：0.73，2.35；I²= 0%，p = 0.865），联合化疗（4 项研究，2756 名患者）显著增加了 CR（OR = 2.74，95% CI：1.06，7.12；I²= 77.6%，p = 0.004）。对于 PR，9 项研究（3849 名患者）显示，帕博利珠单抗与对照组相比无显著改善（OR = 1.13，95% CI：0.97，1.32，I²= 0%，p = 0.619）。亚组分析表明，单药治疗（6 项研究，1427 名患者）对 PR 无显著影响（OR = 0.88，95% CI：0.63，1.23；I²= 0%，p = 0.628），联合化疗（3 项研究，2422 名患者）显著提高了 PR（OR = 1.21，95% CI：1.01，1.45；I²= 0%，p = 0.977）。在单臂研究中，汇总 4 项研究数据后发现，晚期胃癌和 GEJ 癌患者的中位 OS 为 8.83 个月（95% CI：4.61，13.06），中位 PFS 为 1.93 个月（95% CI：1.49，2.37），中位 ORR 为 31.06%（95% CI：13.58，48.54），中位 CR 和 PR 分别为 2%（95% CI：1，4）和 30%（95% CI：7，53）。
  • 安全性：在 RCT 研究中，7 项研究（7143 名患者）评估了帕博利珠单抗治疗相关的 AEs。荟萃分析显示，帕博利珠单抗与对照组在 AE 风险上无显著差异（OR = 0.85；95% CI：0.71，1.03），研究间存在中等异质性（I²= 64.4%，p = 0.010）。亚组分析表明，帕博利珠单抗单药治疗（4 项研究，2177 名患者）显著降低了 AE 风险（OR = 0.68，95% CI：0.57，0.81；I²= 0%，p = 0.440），联合化疗（3 项研究，4966 名患者）与对照组相比则无显著差异（OR = 1.01，95% CI：0.90，1.13；I²= 0%，p = 0.923）。对于≥3 级 AEs，7 项研究（5641 名患者）表明，帕博利珠单抗显著降低了其风险（OR = 0.62；95% CI：0.41，0.93），但 I²为 89.3%，存在中等异质性。亚组分析显示，单药治疗（4 项研究，1572 名患者）显著降低了≥3 级 AEs 的风险（OR = 0.39，95% CI：0.30，0.51；I²= 3.8%，p = 0.374），联合化疗（3 项研究，4069 名患者）与对照组相比无显著差异（OR = 1.12，95% CI：0.99，1.27；I²= 0%，p = 0.747）。在单臂研究中，2 项研究数据显示，晚期胃癌和 GEJ 癌患者的中位 AE 发生率为 41%（95% CI： - 11，92），中位≥3 级 AE 发生率为 30%（95% CI： - 5，64）。
  
  

讨论

本荟萃分析系统评估了帕博利珠单抗在晚期不可切除胃癌或 GEJ 癌治疗中的疗效和安全性。研究发现，帕博利珠单抗联合化疗相较于单纯化疗，能显著提高 OS 和 ORR，展现出协同增效作用，为晚期患者带来了更好的预后希望。而帕博利珠单抗单药治疗在 OS、PFS、ORR 和 PR 方面，与单纯化疗相比均未显示出显著优势，甚至单药治疗还会导致 PFS 显著缩短，这表明单药治疗在该患者群体中的疗效有限，凸显了联合治疗策略的重要性。

从作用机制来看，帕博利珠单抗作为免疫检查点抑制剂，通过阻断 PD - 1 受体，能够增强免疫系统识别和清除癌细胞的能力。然而，在晚期胃癌和 GEJ 癌中，肿瘤微环境往往具有高度免疫抑制性，充满了调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞和抑制性细胞因子，这些因素会削弱免疫检查点抑制剂的效果。因此，单药治疗<从作用机制来看，帕博利珠单抗作为免疫检查点抑制剂，通过阻断 pd - 1 受体，能够增强免疫系统识别和清除癌细胞的能力。然而，在晚期胃癌和 gej 癌中，肿瘤微环境往往具有高度免疫抑制性，充满了调节性 t>

与之形成鲜明对比的是，联合化疗则展现出独特优势。化疗不仅可以直接杀伤癌细胞，还能通过诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原，促进树突状细胞成熟和 T 细胞启动，从而增强免疫反应。同时，化疗还能减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，为免疫激活创造有利条件，与帕博利珠单抗协同作用，提高治疗效果。

这一研究结果与过往的多项临床试验相契合。例如，KEYNOTE - 062 试验表明，帕博利珠单抗联合化疗可显著改善晚期胃癌和 GEJ 癌患者的 OS，尤其是在联合阳性评分（CPS）≥10 的患者中效果更为显著。KEYNOTE - 059 试验也证实，在生物标志物选择的人群中，帕博利珠单抗联合标准化疗能够提升 PFS 和 OS。这些研究都进一步强调了帕博利珠单抗在联合治疗方案中的重要价值，特别是对于程序性死亡配体 1（PD - L1）阳性肿瘤或微卫星不稳定性高（MSI - H）状态的患者。

尽管帕博利珠单抗联合化疗显示出良好的疗效，但目前仍存在一些关键问题亟待解决。其中，患者选择标准的确定尤为重要。不同患者对治疗的反应差异较大，这与生物标志物如 PD - L1 表达、MSI - H 状态等密切相关。因此，深入研究并寻找可靠的生物标志物，以精准预测哪些患者最有可能从帕博利珠单抗治疗中获益，无论是单药治疗还是联合治疗，成为未来研究的关键方向。

此外，安全性也是癌症治疗中不容忽视的重要因素。本研究显示，帕博利珠单抗总体安全性可控。单药治疗时，相较于化疗，显著降低了 AEs 和≥3 级 AEs 的风险，在减少严重毒性反应方面具有明显优势。联合化疗时，虽然没有显著增加或降低 AEs 和≥3 级 AEs 的风险，但也未加重化疗相关的毒性，表明其与化疗联合使用具有良好的耐受性。不过，帕博利珠单抗治疗仍可能引发 irAEs，如肺炎、结肠炎等。尽管这些不良反应相对较少见，但一旦发生，可能会对患者的生活质量和治疗进程产生影响。因此，深入了解这些毒性反应的发生机制和规律，制定更加有效的预防和管理策略，对于优化治疗方案、提高患者的生活质量至关重要。

单臂研究为帕博利珠单抗的疗效和安全性评估提供了真实世界的视角。其结果显示，患者的中位 OS 为 8.83 个月，PFS 为 1.93 个月，ORR 为 31.06%。这些数据进一步证实了帕博利珠单抗在特定患者群体中的潜在临床益处，尤其是在生物标志物选择或经过大量预处理的患者中。然而，相对较短的 PFS 也再次提醒我们，单药治疗的疗效持久性有限，联合治疗策略仍是提高患者长期生存率的关键。

本研究具有多方面的优势。首先，它综合了 11 篇文章、12 项研究，涉及 4069 名患者的数据，样本量大且来源广泛，为帕博利珠单抗在晚期胃癌和 GEJ 癌治疗中的疗效和安全性评估提供了有力且具有普遍性的证据。其次，研究采用了严谨的统计方法，通过亚组分析深入探讨了不同治疗方式和患者特征对治疗效果的影响，使研究结论更加可靠。

但研究也存在一些局限性。一方面，纳入研究的异质性较大，帕博利珠单抗的剂量、治疗持续时间、生物标志物状态以及患者群体的差异等因素，都可能影响研究结果的可比性。尽管亚组分析在一定程度上缓解了这一问题，但仍存在残余的变异性，对研究结果的准确性产生一定影响。另一方面，许多纳入研究的随访时间相对较短，这限制了对长期结局的评估，如研究期外的生存率以及晚期不良事件的影响等。此外，虽然 Egger 检验表明大多数结局指标无显著发表偏倚，但在≥3 级 AEs 和单臂研究的 ORR 方面，漏斗图存在不对称性，提示可能存在阴性或中性结果未被充分报道的情况。若存在未发表的小型不利研究，可能会导致对帕博利珠单抗联合化疗疗效的高估，因此在临床实践中解读其风险 - 收益比时需谨慎对待。

结论

综上所述，本荟萃分析通过对 12 项研究、4069 名患者的数据进行综合分析，明确了帕博利珠单抗在晚期胃癌和 GEJ 癌治疗中的地位。帕博利珠单抗联合化疗能够显著提高患者的 OS 和 ORR，展现出协同增效作用，且安全性可控，为晚期患者提供了一种有效的治疗选择。而帕博利珠单抗单药治疗在改善患者生存和缓解方面效果有限，不建议作为单一治疗方案。

未来的研究应着重围绕生物标志物指导下的精准治疗展开，通过深入研究生物标志物与治疗反应之间的关系，实现对患者的精准分层，使治疗方案更加个性化。同时，关注长期结局，延长随访时间，全面评估帕博利珠单抗治疗的长期疗效和安全性。此外，规范研究方案，减少研究间的异质性，提高研究结果的可靠性和可比性，也是未来研究的重要方向。相信随着研究的不断深入，帕博利珠单抗在晚期胃癌和 GEJ 癌治疗中的应用将更加精准、有效，为更多患者带来生存的希望。