解析克唑替尼真实世界不良反应：12 年 FAERS 数据库挖掘成果

研究人员分析 FAERS 数据库，评估克唑替尼（Crizotinib）不良反应，发现新风险，为临床用药提供参考。

　　在肺癌 “肆虐” 全球的当下，它已成为癌症相关死亡的 “头号杀手”，其中非小细胞肺癌（NSCLC）又占了肺癌病例的绝大多数。大约 5% 的晚期 NSCLC 患者存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排，而克唑替尼（Crizotinib）作为第一代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），在治疗 ALK 阳性 NSCLC 上发挥着重要作用。

克唑替尼自 2011 年获批上市后，多项临床研究都证实了它的疗效，如在 PROFILE 1001 研究中，客观缓解率（ORR）达 61% ，中位无进展生存期（PFS）为 9.7 个月 。然而，临床研究存在局限性，难以涵盖药物在真实世界中的所有不良反应（AEs）。为了更全面了解克唑替尼在真实世界中的安全性，重庆大学医学院以及重庆大学附属肿瘤医院放疗中心的研究人员开展了一项为期 12 年的药物警戒研究，相关成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》杂志上。

此次研究主要采用数据挖掘技术，对美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）中 2011 年第三季度至 2023 年第四季度与克唑替尼相关的不良反应数据进行分析。研究人员通过检索 FAERS 数据库获取数据，经去重等筛选步骤后，运用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩器（MGPS）等算法进行分析。

在基本特征方面，研究共提取了 10226 份克唑替尼相关不良反应报告。女性患者略多于男性，患者中位年龄为 63 岁，多数报告由卫生专业人员提交，美国报告数量最多。严重结局中，死亡占比最高，为 37.80%，不良反应的中位发生时间为 41 天，但有 56.59% 的发生时间未知。

在信号检测上，系统器官分类（SOC）层面有 24 个项目。“良性、恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）” 以及 “肝胆疾病” 的信号同时符合四种算法标准。同时，“眼疾病”“胃肠道疾病” 等多个系统的信号虽不完全符合四种算法，但也值得关注。

在优先术语（PT）层面，共确定了 147 个符合四种算法的显著 PT。常见不良反应如转氨酶升高、心电图 QT 间期延长、恶心、视力障碍等与以往临床试验报告一致。但也发现了一些未曾报道的严重不良反应，如深静脉血栓、肺孢子菌肺炎、胃肠道淀粉样变、肝昏迷等，虽然这些新发现的不良反应病例数较少，但信号强度较强。

从具体系统来看，在视觉方面，除了常见的视力障碍，新发现的光晕视觉、黑蒙、视野缺损等也有较强信号，克唑替尼可能直接影响视网膜功能，需要进一步研究其毒性机制。胃肠道方面，除了常见的恶心、呕吐等，食管炎、食管溃疡等相对罕见的疾病以及未报道过的胃肠道淀粉样变和反流性胃炎也显示出较强信号，提示其胃肠道毒性可能比以往认知的更复杂。心血管系统中，不仅发现了心动过缓、QT 间期延长等已知的心脏毒性信号，还新发现了房颤和心包积液等，且心肌坏死标志物升高和血肌酸磷酸激酶升高也显示出强信号，表明克唑替尼存在心肌梗死风险，其心脏毒性机制有待探索。肝脏方面，多种肝毒性指标都显示出强信号，暴发性肝炎和肝昏迷虽不常见，但也应引起足够重视。呼吸系统除了已知的间质性肺病等，还发现了胸腔积液、咯血等新的不良反应，且在真实世界中，患者间质性肺病的发生率可能更高。此外，研究还发现克唑替尼可能导致静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓、肺栓塞等，这在以往临床研究中未被报道，需要进一步研究确认。同时，克唑替尼可能增加感染性疾病的发生，如食管念珠菌病、肺孢子菌肺炎等，也需要后续研究证实。

综上所述，该研究揭示了克唑替尼的安全性信号谱，常见不良反应频发，新发现的严重不良反应也不容小觑。这为临床医生、药师和卫生政策制定者提供了重要参考，有助于加强对克唑替尼的监测，促进其在临床中的合理应用。不过，该研究也存在局限性，FAERS 数据库存在数据不准确、因果关系不明确等问题，后续需要结合其他研究和临床实践进行综合评估。