激活 TRPM8 在偏头痛发病机制中的关键作用新发现

为探究 TRPM8 在偏头痛病理生理中的作用，研究发现其激活会增加偏头痛易感性，为治疗提供新方向。

　　偏头痛是一种常见的神经系统疾病，以反复发作的剧烈搏动性头痛为特征，常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声等症状，严重影响患者的生活质量，在全球范围内大约影响 15% 的人口，是导致全球残疾的第二大原因。

遗传因素在偏头痛的发病中起着重要作用，全基因组关联研究（GWAS）发现，偏头痛易感性与瞬时受体电位通道 M8（TRPM8）基因附近的特定单核苷酸多态性（SNPs）存在关联。TRPM8 是一种非选择性阳离子通道，能对低于 26°C 的温度和冷却物质（如薄荷醇）做出反应，在与冷却感觉和疼痛感知相关的组织中广泛表达。然而，TRPM8 在偏头痛病理生理中的精确作用仍不明确。一方面，临床研究发现偏头痛与寒冷暴露有关，偏头痛患者对冷刺激头痛的易感性增加；另一方面，临床和临床前研究又显示，局部冷疗法、鼻内蒸发冷却和薄荷醇的皮肤应用对偏头痛发作有治疗效果，这表明 TRPM8 在偏头痛中的作用存在争议。

为了深入了解 TRPM8 在偏头痛发病机制中的作用，来自国立阳明交通大学的研究人员开展了相关研究。研究成果发表在《The Journal of Headache and Pain》上。

研究人员采用了多种技术方法来开展研究。在动物实验方面，利用 Sprague-Dawley 大鼠建立了偏头痛相关的动物模型，包括扩散去极化（SD）模型和三叉神经节（TG）细胞原代培养模型。在检测分析技术上，运用免疫荧光染色和 Western blot 分析等方法，检测相关蛋白的表达和分布；通过测量细胞内 Ca²⁺浓度，探究 TRPM8 激活后的细胞内信号变化；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定细胞外降钙素基因相关肽（CGRP）水平，评估 CGRP 的释放情况。

研究结果如下：

• TRPM8 在大脑皮层的分布：神经元 TRPM8 在整个大脑皮层呈均匀分布，主要与皮层神经元共定位，在大脑皮层的不同区域（如额叶、顶叶和枕叶）以及不同层次（II - III 层）均有表达，且表达水平较为一致。
• 大脑皮层 TRPM8 激活对 SD 的影响：通过向大鼠脑室内注射或在大脑皮层局部应用 TRPM8 激动剂伊西利林（icilin）和拮抗剂 M8 - B，研究人员发现，icilin 能增加 KCl 诱导的 SD 频率，加剧 SD 诱导的皮层炎症；而抑制大脑 TRPM8 对 SD 频率、幅度和持续时间的影响较小，对 SD 诱导的皮层炎症也无显著影响。这表明大脑皮层 TRPM8 的激活会增加 SD 的易感性和皮层炎症反应。
• TG 中 TRPM8 激活对 CGRP 的影响：在 TG 原代培养细胞中，TRPM8 激活会导致细胞内 Ca²⁺浓度迅速升高，进而激活钙调蛋白激酶 II（CaMKII）。CaMKII 的激活促进了 CGRP 的表达和释放，且这种作用依赖于细胞外 Ca²⁺的内流。此外，使用 CaMKII 抑制剂 KN - 93 预处理后，icilin 诱导的 CGRP 上调和释放受到抑制，进一步证实了 Ca²⁺/CaMKII 通路在其中的关键作用。
• TG 中 TRPM8 激活对神经炎症的影响：TRPM8 激活还会诱导 TG 神经元的神经炎症反应，表现为环氧合酶 2（Cox2）水平的升高。这种升高是剂量和时间依赖性的，且通过 CaMKII 依赖性机制介导。使用 CGRP 受体拮抗剂 BIBN4096 处理后，icilin 诱导的 Cox2 表达增加受到抑制，表明 CGRP 在 TRPM8 诱导的神经炎症中起到重要作用。

研究结论和讨论部分表明，该研究揭示了 TRPM8 在偏头痛病理生理中的重要作用。大脑皮层 TRPM8 激活增加了 SD 的易感性和皮层炎症，而三叉神经 TRPM8 激活则通过 Ca²⁺/CaMKII 通路诱导 CGRP 相关效应和神经炎症。这些发现为理解偏头痛的发病机制提供了新的视角，为开发针对 TRPM8 的偏头痛治疗策略提供了理论依据。

然而，研究也存在一些局限性。例如，使用 icilin 和 M8 - B 对 TRPM8 活性进行药理操作的特异性有待进一步验证；在 SD 实验中，仅评估了单个直流电位变化，未对 SD 阈值和传播等重要指标进行评估；此外，研究未考虑性别差异对 TRPM8 在 SD 易感性中的影响。未来的研究可以针对这些局限性开展进一步探索，以期更深入地了解 TRPM8 在偏头痛发病机制中的作用，为偏头痛的治疗提供更有效的方法。