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为缓解哮喘治疗困境，研究人员探究 MTH1 抑制剂 TH1579，发现其可减轻炎症，或成新疗法。
# 靶向 MTH1：过敏性气道炎症治疗的新希望
在全球范围内，哮喘就像一个隐匿在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地影响着约 3 亿人的生活。它是一种常见的慢性炎症性气道疾病，其中 60 - 80% 的成年哮喘患者，体内都像是在上演一场失控的 “免疫大战”，针对空气中过敏原的 2 型免疫反应过度且持久。在这场 “战争” 中，巨噬细胞和树突状细胞率先 “发难”，将过敏原呈递给天真的 CD4
+辅助性 T 细胞。这些 T 细胞被激活后迅速增殖，细胞内的活性氧物质（ROS）水平飙升，还分化成 Th2 细胞，释放出 IL - 4、IL - 5 和 IL - 13 等细胞因子。随后，浆细胞也被卷入这场 “混战”，产生过敏原特异性 IgE。当 IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的受体结合并交联时，就像点燃了导火索，促使这些细胞释放出促炎介质，进而引发炎症、支气管收缩、水肿、粘液产生等一系列问题，对肺部组织造成严重破坏。更为棘手的是，哮喘炎症还可能导致不可逆的气道重塑，使病情雪上加霜。
目前，哮喘的治疗主要依赖 β2肾上腺素能受体激动剂和吸入性糖皮质激素，前者像一把 “扩张气道的钥匙”，能让狭窄的气道重新畅通；后者则像 “灭火队员”，负责减轻炎症。此外，抗胆碱能药物、白三烯受体拮抗剂和口服糖皮质激素也会 “协同作战”，进一步缓解症状。近年来，随着对 2 型炎症网络的深入了解，一些针对关键介质的单克隆抗体药物也应运而生。然而，现有的治疗手段仍存在诸多不足，尤其是糖皮质激素带来的严重副作用，如骨质疏松、代谢紊乱（包括糖尿病）和情绪障碍等，让患者苦不堪言。因此，寻找新的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，来自瑞典隆德大学临床科学系呼吸医学、过敏学与姑息医学科等多个机构的研究人员，将目光聚焦于人类 Nudix 水解酶 MutT 同源物 1（MTH1/NUDT1），开展了一项极具意义的研究。他们旨在探究 MTH1 抑制剂 TH1579（也被称为 OXC - 101 和 Karonudib）在过敏性气道炎症中的治疗潜力，相关研究成果发表在《Respiratory Research》杂志上。
研究人员采用了体外实验和体内实验相结合的方法。体外实验中，他们从健康志愿者的血液中分离出 CD4+T 细胞和嗜酸性粒细胞进行研究；体内实验则选用雌性 BALB/c 小鼠，构建卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性气道炎症小鼠模型。
研究结果令人振奋。在体外实验中，抑制 MTH1 展现出了强大的 “战斗力”。它成功阻止了 T 细胞的增殖，就像给疯狂分裂的 T 细胞踩下了 “刹车”，还诱导了分离的人 CD4+T 细胞凋亡，让这些过度活跃的细胞 “有序退场”。但有趣的是，MTH1 抑制对分离的人嗜酸性粒细胞的活力却没有影响。
体内实验同样收获颇丰。给予小鼠 TH1579 处理后，多个关键指标都发生了积极变化。首先，小鼠血浆中的总 IgE、OVA 特异性 IgE、IgG 和 IgG1 水平显著降低，这意味着免疫系统对过敏原的 “过激反应” 得到了有效控制。在肺部组织，通过组织学分析发现，TH1579 治疗明显减轻了炎症病变，减少了粘液产生，让气道不再被过多的粘液堵塞。对支气管肺泡灌洗液（BAL）和肺组织的细胞分析显示，T 细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞的招募显著减少，就像炎症细胞被 “劝退”，不再大量涌入肺部。此外，多种 2 型相关细胞因子，如 IL - 5 和 IL - 13 的水平也降低了，进一步表明炎症反应得到了缓解。同时，研究还发现 OVA 诱导的炎症会使肺组织中编码 MTH1 的 Nudt1 基因表达上调，这暗示着 MTH1 在过敏性炎症中扮演着重要角色。
在讨论部分，研究人员深入分析了这些结果的意义。MTH1 在细胞内负责清除 ROS 损伤的 dNTPs，防止氧化的 dNTPs 掺入 DNA，维持细胞的正常功能。当细胞增殖或发生炎症时，ROS 水平升高，MTH1 表达也会上调，这使得高表达 MTH1 的细胞对 MTH1 抑制更为敏感。TH1579 正是利用了这一特点，通过抑制 MTH1 的水解酶活性，促使氧化的 dNTPs 掺入基因组 DNA，导致 DNA 损伤，最终引发细胞凋亡。在本研究中，TH1579 不仅减少了所有研究的 T 细胞亚型数量，还间接降低了嗜酸性粒细胞的数量，这可能是由于 T 细胞数量减少，进而减少了促进嗜酸性粒细胞生成和招募的细胞因子。此外，TH1579 还减少了肺组织中肥大细胞的数量，降低了粘液产生，这些都与减轻炎症反应密切相关。
目前，TH1579 已在晚期癌症患者的 1 期临床试验中作为口服药物进行测试。对于过敏性哮喘，局部给药（如雾化或干粉吸入）可能具有避免全身副作用的优势。
综上所述，这项研究表明，小分子化合物 TH1579 介导的 MTH1 抑制能够有效减轻小鼠模型中的过敏性气道炎症，抑制体外 T 细胞增殖，减少体内 2 型相关免疫反应。这一发现为过敏性气道炎症的治疗开辟了新的道路，MTH1 有望成为治疗过敏性气道炎症的新靶点，为广大哮喘患者带来新的希望。未来，还需要进一步的研究来探索其在人体中的疗效和安全性，期待这一成果能早日应用于临床，为患者解除病痛。
研究方法
研究人员首先获得当地伦理审查委员会批准，采集健康志愿者血液并分离出 CD4+T 细胞和嗜酸性粒细胞进行体外实验。同时，选用雌性 BALB/c 小鼠构建 OVA 诱导的过敏性气道炎症小鼠模型。在实验过程中，将小鼠随机分组，分别给予不同处理，如 TH1579、地塞米松或载体。实验结束后，收集小鼠的肺、脾、血浆和支气管肺泡灌洗液等样本，运用流式细胞术分析细胞成分，使用 ELISA 测定抗体和细胞因子水平，通过组织学染色观察肺组织病理变化，利用 PCR 阵列检测基因表达。
研究结果
- 体外实验结果：抑制 MTH1 可阻止 T 细胞增殖并诱导人 CD4+T 细胞凋亡，但对人嗜酸性粒细胞活力无影响。
- 体内实验结果：TH1579 处理降低小鼠血浆中 OVA 特异性 IgE、IgG 和 IgG1 水平；减轻肺部炎症病变和粘液产生；减少 BAL 液和肺组织中 T 细胞和嗜酸性粒细胞数量；降低多种 2 型相关细胞因子水平；OVA 诱导的炎症使肺组织中 Nudt1 基因表达上调。
