回顾性评估 GM1 神经节苷脂贮积症病情严重程度与变化：罕见病研究的关键工具

为解决罕见病临床试验难题，研究人员评估 GM1 神经节苷脂贮积症的 RCGI-S/C 量表，其可量化疾病进展。

　　在医学研究的广阔领域中，罕见病一直是一块难啃的 “硬骨头”。在美国，罕见病被定义为患病人数少于 20 万的疾病 ，尽管单个罕见病看似不常见，但它们累计起来却影响着全球约 4% 的人口，涉及数百万人。GM1 神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）就是这样一种超罕见病，发病率仅为 1/10 - 20 万活产儿，国内预估有 1600 - 3200 例，全球约 4 - 8 万例。它是一种隐性溶酶体贮积症，由 GLB1 基因双等位基因突变导致 β - 半乳糖苷酶（β-galactosidase）活性缺失或降低，使得 GM1 神经节苷脂在中枢神经系统等部位堆积，引发一系列症状。

GM1 神经节苷脂贮积症主要影响中枢神经系统，同时也累及肌肉骨骼和心脏系统。根据发病年龄和进展速度可分为三型，Ⅰ 型婴儿期发病，进展最快；Ⅱ 型（晚婴儿型）和 Ⅲ 型（青少年型）分别在 1 - 2 岁和 4 - 5 岁发病；Ⅲ 型在成年早期发病，进展最慢。目前，这种疾病无法治愈，也没有获批的治疗方法。

GM1 神经节苷脂贮积症的治疗研究面临诸多挑战。临床研究方面，传统的双盲安慰剂对照试验难以实施，患者群体小、发病年龄和疾病进展速度差异大、临床轨迹不一致，这些因素使得研究困难重重。而且，对于进行性或退行性疾病，设置安慰剂对照组还存在伦理问题。

为了突破这些困境，来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）等机构的研究人员开展了一项研究。他们利用回顾性临床总体印象（Retrospective Clinical Global Impression，RCGI）严重程度和变化（RCGI-S/C）量表，对 27 例 GM1 神经节苷脂贮积症患者进行回顾性分析，评估患者的疾病严重程度和进展情况。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先是系统性的病历回顾，对 27 例患者的 95 次就诊记录进行详细分析。其次，通过对 T₁加权磁共振成像（MRI）进行体积分析，来研究大脑结构的变化。此外，运用 Vineland 适应性行为量表进行行为评估，获取患者的功能受损情况。同时，利用线性和多元回归模型、线性混合效应模型等统计学方法对数据进行深入分析。

研究结果如下：

• 患者临床特征与评分：研究样本包括 9 例晚婴儿型和 18 例青少年型 GM1 患者。患者 A 无症状，RCGI-S 评分为 1；患者 B 有轻微症状，评分为 2；患者 C 存在多种轻度问题，评分为 3；患者 D 出现发育倒退等情况，评分为 4；患者 E 有严重发育延迟等问题，评分为 5；患者 F 有癫痫等严重症状，评分为 6；患者 G 症状最为严重，评分为 7。通过对患者 H 和患者 I 多年的随访发现，随着时间推移，患者的病情变化在 RCGI-C 评分上有明显体现，如患者 H 从无变化到逐渐恶化，患者 I 的病情也不断加重。
• 评分相关因素分析：GM1 神经节苷脂贮积症亚型显著影响 RCGI-S 评分，青少年型患者得分较低。年龄与 RCGI-S 评分也有关，患者年龄越大，得分越高。在 RCGI-C 评分方面，GM1 亚型、患者年龄以及距初次评估的时间都对其有显著影响，晚婴儿型患者评分增加更快。
• 评分与其他指标的相关性：RCGI-S 评分与灰质体积呈负相关，与脑室体积呈正相关，与 Vineland 适应性行为综合标准得分也呈负相关。RCGI-C 评分与灰质、白质、脑室和总脑体积的变化都显著相关。

研究结论和讨论部分指出，RCGI-S/C 量表能够有效评估 GM1 神经节苷脂贮积症患者的疾病严重程度和进展情况。该量表与脑萎缩、适应性行为等更客观的疾病指标相关，为临床试验和自然病史研究提供了有价值的参考。不过，该量表也存在一些局限性，如主观性较强，对于 GM1 神经节苷脂贮积症这种预后只会恶化的疾病，评分范围较窄，且传统 CGI-I 量表的命名不太适用。未来还需要进一步验证评分者间的一致性，扩大样本量进行重复分析，并考虑纳入患者 / 照顾者总体印象（P/CGI）量表，以更好地评估疾病负担和严重程度。

这项研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上，为 GM1 神经节苷脂贮积症以及其他罕见病的研究和治疗提供了重要的思路和方法，有助于推动罕见病领域的发展。