Sirt1 通过 PHD3/HIF-1α 通路减轻心肌梗死中缺氧诱导的心肌细胞凋亡，为心脏健康带来新希望

为探究 Sirt1 与急性心肌梗死（AMI）关系，研究人员经实验发现 Sirt1 可减小心肌梗死面积，改善心功能。

　　

急性心肌梗死（AMI）是全球心血管疾病患者的主要死因，就像一颗随时可能引爆的 “定时炸弹”，严重威胁着人们的生命健康。它的病理过程主要是心肌缺血，进而引发缺氧，这会导致心肌细胞凋亡和坏死，最终造成心脏功能受损。在这个复杂的病理过程中，Sirtuin 1（Sirt1）作为细胞存活和凋亡的关键调节因子，却一直 “深藏不露”，其与 AMI 之间的关系尚不明确。而且，缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）在缺氧条件下对心肌细胞凋亡的调控机制，以及与 Sirt1 的相互作用也有待研究。为了揭开这些谜团，上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Molecular Medicine》上。

研究人员主要采用了动物模型构建、细胞实验、基因表达分析等技术方法。通过结扎雄性 C57BL/6 小鼠左前降支（LAD）冠状动脉建立 AMI 动物模型；利用原代小鼠心肌细胞进行体外缺氧实验；运用实时定量 PCR（qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）等技术检测基因和蛋白表达水平 。

研究结果如下：

1. Sirt1、HIF-1α 和 cleaved caspase-3/caspase-3 在 AMI 后的表达动态：RNA 测序（RNA-seq）显示，缺氧条件下 Sirt1 表达显著降低。AMI 发生后，梗死心肌区域 Sirt1 表达明显下降，同时 HIF-1α 和 cleaved caspase-3/caspase-3 比值升高，且这种变化具有时间依赖性，反映出梗死心肌中缺氧应激和细胞凋亡的加剧。

2. 缺氧对心肌细胞中 Sirt1、HIF-1α 和 cleaved caspase-3 表达的影响：体外培养的原代小鼠心肌细胞在缺氧条件下，Sirt1 主要定位于细胞核，且表达显著降低。随着缺氧时间延长，Sirt1 水平持续下降，而 HIF-1α 和 cleaved caspase-3 表达增加，且 Sirt1 表达与 HIF-1α、cleaved caspase-3/caspase-3 水平呈显著负相关。

3. 缺氧对 Phd3 表达的影响：研究发现，AMI 组和缺氧处理的心肌细胞中，Phd3（脯氨酰羟化酶 3）的 mRNA 和蛋白表达均显著降低，表明 AMI 和缺氧均抑制 Phd3 在心脏组织中的表达。

4. Sirt1 通过上调 Phd3 抑制 HIF-1α 减轻缺氧诱导的细胞凋亡：实验表明，Sirt1 过表达可逆转缺氧诱导的 Phd3 下调，抑制 HIF-1α 和 cleaved caspase-3 水平升高，减少缺氧诱导的心肌细胞凋亡。而敲低 Phd3 则会削弱 Sirt1 对 HIF-1α 的抑制作用，HIF-1α 敲低会上调 Sirt1 表达，说明存在 Sirt1/Phd3/HIF-1α 调节环路。

5. Sirt1 过表达对 AMI 小鼠模型的心脏保护作用：在体内实验中，Sirt1 过表达的小鼠心肌梗死面积显著减小，心脏纤维化减轻，心脏功能明显改善，表现为射血分数（EF）和缩短分数（FS）升高，左心室内径（LVIDs 和 LVIDd）减小，同时心肌细胞凋亡减少。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 Sirt1 通过调节 Phd3/HIF-1α 信号通路减轻缺氧诱导的心肌细胞凋亡的新机制。AMI 导致 Sirt1 表达降低，进而抑制 Phd3，使 HIF-1α 升高，促进心肌细胞凋亡和心脏功能受损。而增加 Sirt1 水平则可缓解缺氧引起的心肌失衡，发挥心脏保护作用。此外，研究还发现 Sirt1 与 Sirt7 之间存在相互作用，共同调节心肌细胞的存活与凋亡 。这一研究不仅加深了人们对 Sirt1 在 AMI 中作用的理解，还为改善心肌梗死后心脏功能提供了新的治疗靶点，有望为心血管疾病的治疗带来新的突破，为众多患者带来新的希望。