综述：miR-192 在癌症中的分子机制：生物标志物与治疗靶点

miR-192 在癌症研究中意义重大，本文全面综述其在癌症中的作用、机制及临床应用。

　　

miR-192 在癌症研究中的重要地位

癌症严重威胁全球公共健康，寻找新型诊断标志物和治疗靶点迫在眉睫。微小 RNA（miRNAs）作为基因表达的关键调节因子，在肿瘤发生等病理过程中发挥着重要作用，其中 miR-192 备受关注。miR-192 位于人类 11 号染色体 11q13.1 位点，它通过与靶 mRNA 的 3’非翻译区（3’-UTRs）结合，抑制翻译或促使 mRNA 降解，从而调控基因表达。在肿瘤发生过程中，miR-192 的表达异常，对癌细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭等行为产生重要影响，在癌症的诊断、预后评估和治疗方面展现出巨大潜力。

miR-192 的生物合成与作用机制

miRNA 的生物合成是一个复杂的多步骤过程。最初，RNA 聚合酶 II 或 III 转录生成初级 miRNA（pri-miRNA），随后在 Drosha-DiGeorge 综合征关键区域 8（Drosha-DGCR8）复合物的作用下加工成前体 miRNA（pre-miRNA），最后在细胞质中由 Dicer 酶进一步加工成熟，形成成熟的 miRNA 双链。对于 miR-192，其引导链（miR-192-5p）与 AGO 蛋白结合形成 RNA 诱导沉默复合体（RISC），发挥基因调控作用，而过客链（miR-192-3p）通常被降解 。不过，二者都能靶向参与致癌过程的基因，影响细胞增殖、迁移、侵袭、上皮 - 间质转化（EMT）、血管生成和耐药性等关键细胞过程。

miR-192 在多种癌症中的表达差异

miR-192 在不同组织中的表达存在差异，在肝脏、肾脏、肠道等正常组织中高表达，而在其他组织中表达较低。在癌症中，miR-192 的表达常常失调，具体表现为在某些癌症中上调，而在另一些癌症中下调，甚至在同一癌症的不同阶段或细胞类型中也存在差异。

• 上调表达的癌症：在胆管癌、宫颈癌、缺氧性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、鼻咽癌等癌症中，miR-192 呈现上调表达。研究发现，胆管癌组织、细胞系、患者尿液和血清中 miR-192-5p 水平均升高；宫颈癌组织、缺氧性 HNSCC 的小细胞外囊泡（sEVs）以及鼻咽癌组织和细胞中 miR-192-5p 水平也显著上升 。这些结果表明，miR-192 的上调可能促进这些癌症的进展。
• 下调表达的癌症：在乳腺癌、胶质瘤、髓母细胞瘤、结直肠癌、膀胱癌、儿童急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳头状甲状腺癌（PTC）、骨肉瘤、上皮性卵巢癌（EOC）等多种癌症中，miR-192 表达下调。例如，乳腺癌组织和细胞中 miR-192 表达降低，且在对多柔比星（DOX）耐药的乳腺癌细胞系中表达更低；结直肠癌组织、细胞以及患者血清中 miR-192 水平也明显下降 。这提示 miR-192 的下调可能与这些癌症的发生发展密切相关。
• 表达变化不一致的癌症：在食管癌、EOC、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌等癌症中，miR-192 的表达呈现出复杂的变化模式。以食管癌为例，其血浆中 miR-192 表达增加，而治疗后表达下降；在 EOC 中，卵巢黏液癌组织中 miR-192 高表达，但患者血浆外泌体中表达降低 。这些差异可能与肿瘤的发展阶段、转移情况、耐药性以及肿瘤微环境等多种因素有关。

miR-192 在癌症进展中的双重作用

miR-192 在癌症进展中扮演着双重角色，既可以作为肿瘤抑制因子，也可以作为致癌基因，这取决于癌症的类型和细胞环境。

• 肿瘤抑制作用：在大多数癌症中，miR-192 发挥肿瘤抑制作用。在肺癌中，miR-192 通过下调 CCNB1 和 MYC，诱导细胞周期停滞，抑制癌细胞增殖；还能通过下调 RB1，抑制非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖和 EMT，促进细胞凋亡 。在肝癌中，miR-192-5p 通过下调 XIAP，触发癌细胞凋亡，抑制细胞生长、迁移和侵袭；同时，它还能靶向 TRIM25、SLC39A6 等基因，抑制肝癌细胞的增殖、迁移和转移 。在结直肠癌中，miR-192-5p 通过靶向 EIF5A2、RAB2A、BMPR2 等基因，调节细胞凋亡、增殖、迁移和侵袭，还能通过调节 VEGFA 抑制血管生成 。
• 致癌作用：在某些癌症中，miR-192 表现出致癌特性。在胃癌中，多数研究表明 miR-192 作为致癌基因，通过下调 ALCAM、APC、Rab11-FIP2 等基因，增强癌细胞的增殖和迁移能力；还能通过抑制 RB1，促进 EMT 和调节性 T 细胞（Treg）分化，推动胃癌的发生发展 。

miR-192 作为肿瘤抑制因子的作用机制

miR-192 作为肿瘤抑制因子，其调控作用涉及多个层面，包括上游因子的调控以及对下游信号通路的影响。

• 上游因子调控：circRNAs 和 lncRNAs 可作为竞争性内源性 RNA（ceRNAs），与 miR-192 结合，从而保护靶 mRNA 不被降解。circKIF5B 和 circ_0000282 通过调节 miR-192/XIAP 轴促进骨肉瘤进展；lncRNAs 如 SOX2-OT、XIST、FTX 等通过海绵吸附 miR-192，促进相关基因的表达，推动癌症进展 。此外，一些药物也能靶向 miR-192。thymoquinone 可维持 miR-192 水平，抑制 EMT 并诱导癌细胞凋亡；BK002 能诱导 miR-192-5p 表达，触发癌细胞凋亡 。
• 信号通路调节：miR-192 通过调节多个关键信号通路发挥肿瘤抑制作用。在 PI3K/AKT 信号通路中，curcumin 和 BK002 分别通过上调 miR-192-5p，抑制 PI3K/AKT 通路，促进癌细胞凋亡 。在 NF-κB 和 MAPK 信号通路中，thymoquinone 通过保护 miR-192，阻断 NF-κB 信号通路；VPS33B 通过增加 miR-192-3p 表达，抑制 CCNB1，阻断细胞增殖 。在 TGF-β/SMAD 和 WNT/β-catenin 信号通路中，thymoquinone 通过维持 miR-192 和 E-cadherin 水平，抑制 TGF-β 信号；curcumin 通过上调 miR-192-5p，靶向 MYC，使 WNT/β-catenin 信号通路失活 。

miR-192 作为致癌基因的作用机制

miR-192 作为致癌基因，其调控机制同样涉及上游因子和信号通路的变化。

• 上游因子调控：胆汁和酸的组合可诱导 miR-192 失调，这一过程与 NF-κB 激活有关，而 NF-κB 抑制剂 BAY 11–7072 可阻止酸性胆汁诱导的 miR-192 上调 。
• 信号通路调节：在 NF-κB 和 WNT/β-catenin 信号通路方面，miR-192 在胃癌中通过抑制 RB1 激活 NF-κB，促进肿瘤发生；在肺癌中，通过下调 NKRF 直接激活 NF-κB，抑制细胞凋亡、促进细胞周期进展和化疗耐药 。在 MAPK 和 PI3K-Akt 信号通路方面，miR-192-5p 在胆管癌细胞中激活 MEK/ERK 通路，促进细胞增殖和抑制凋亡；在鼻咽癌中激活 PI3K/Akt 通路，推动肿瘤进展 。

miR-192 在癌症临床应用中的潜力

miR-192 在癌症的临床诊断和预后评估方面具有重要价值，有望成为一种经济、敏感且无创的生物标志物。

• 诊断生物标志物：miR-192 在多种癌症的血液（包括血清、血清外泌体和外周血单个核细胞 PBMCs）、组织和尿液沉积物中的表达可作为有价值的诊断指标。在胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、EOC、HNSCC 等癌症的血清、血清外泌体或组织样本中，miR-192 的表达水平具有诊断意义；在胆管癌、多发性骨髓瘤、儿童 AML 的血清以及 CLL 的 PBMCs 中，miR-192 的表达也有助于早期诊断；此外，尿液中 miR-192 的水平可作为膀胱癌和肝吸虫相关胆管癌的诊断标志物 。
• 预后生物标志物：miR-192 的表达与多种癌症的疾病进展和临床结局密切相关。在胆管癌中，术后循环 miR-192 水平下降与良好的预后相关；在 NSCLC 中，血清和支气管灌洗液中 miR-192 的表达水平与 TNM 分期、远处转移、病理分级和总生存期显著相关；在结直肠癌、儿童 AML、CLL、肝细胞癌、EOC、胃癌等癌症中，miR-192 的表达水平也能为预后评估提供重要信息 。

总结与展望

大量研究表明，miR-192 在癌症发生发展中起着关键作用，其表达模式的差异使其有望成为癌症诊断和预后评估的重要生物标志物，同时也为癌症治疗提供了新的靶点。然而，目前关于 miR-192 的许多作用机制和相关信号通路仍基于初步研究，需要进一步开展大规模研究加以验证。随着纳米颗粒、脂质体、病毒载体等递送技术的不断发展，miRNA 疗法的可行性得到显著提高，未来有望通过精准递送 miR-192，实现更有效的癌症治疗。此外，开发无创性的递送策略，增强 miR-192 跨越细胞屏障的运输能力，将进一步提高其靶向特异性和治疗效果，为癌症患者带来新的希望。