NLRP4：解锁非小细胞肺癌免疫治疗新通路的关键分子

为探究非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗新策略，研究人员研究 NLRP4，发现其可抑制 NSCLC，意义重大。

　　在肿瘤免疫治疗的战场上，非小细胞肺癌（NSCLC）一直是备受关注的焦点。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，NSCLC 的治疗取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。肿瘤免疫微环境（TIME）中 T 细胞的研究虽取得不少成果，然而 T 细胞行为的复杂性，如 IFNγ 可通过 PKM2-β-catenin 轴导致肿瘤超进展，使得仅针对 T 细胞的免疫治疗效果受限。同时，其他免疫细胞如自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞在 NSCLC 免疫微环境中的作用尚未得到充分探索，如何激发它们协同产生足够的抗肿瘤细胞毒性，成为亟待解决的难题。

在这样的背景下，上海交通大学医学院附属上海胸科医院等机构的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《Biomarker Research》上，为 NSCLC 的治疗开辟了新的道路。

研究人员采用了多种关键技术方法。通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库、基因表达综合数据库（GEO）等公共数据集，获取相关基因和临床数据；构建肿瘤组织微阵列（TMA），从蛋白质水平研究 NLRP4 与临床的相关性；利用动物实验，建立皮下肿瘤模型，观察 NLRP4 对肿瘤生长的影响；借助流式细胞术、多重免疫荧光技术（mIF）、单细胞测序等技术，深入剖析肿瘤微环境中的免疫细胞组成和功能。

研究结果如下：

1. NLRP4 过表达与良好预后相关：研究人员筛选出 NLRP4 进行研究，发现 NSCLC 是 NLRP4 基因组改变的第三大常见癌症类型，其突变占比达 5.89%。NLRP4 基因组突变与 mRNA 水平的过表达相关，且高表达 NLRP4 与更好的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）相关。此外，NLRP4 高表达与肿瘤突变负荷（TMB）上调、“热” 免疫微环境以及 NK 细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）的富集有关123。
2. NLRP4 触发独特的抗肿瘤生态系统：研究表明，NLRP4 过表达（NLRP4-OE）可抑制肿瘤生长，且该作用由先天免疫细胞介导，与 T 细胞无关。在 NLRP4-OE 的肿瘤组织中，巨噬细胞、NK 和 DC 占主导地位，其中 TIGIT⁺TNFA⁺ NK 和 iNOS⁺ M1 巨噬细胞是 NLRP4-eco 的代表性亚群。进一步研究发现，NLRP4-OE 可诱导肿瘤微环境中 PD-L1 表达上调，虽抗 PD-L1 治疗不能进一步增强 NLRP4 的抗肿瘤能力，但 NLRP4-eco 的肿瘤抑制能力远超抗 PD-L1 重编程的肿瘤微环境（αPDL1-eco）456。
3. NLRP4-eco 的特征及调控机制：通过体内耗竭实验证实，NLRP4-eco 依赖于 NK 和 M1，且具有 TIME 限制性。在机制研究方面，发现 NLRP4-OE 通过趋化因子重编程吸引 NKomega（TIGIT⁺TNFA⁺ NK）和 M1omega（iNOS⁺ M1），其中 CXCL2-CXCR2 轴和 CCL5-CCR5 轴分别在招募 M1omega 和 NKomega 中起关键作用。此外，NLRP4 通过与 PP2A 直接相互作用，激活 PI3K/Akt-NF-kB 轴，促进 CCL5 和 CXCL2 的分泌789。
4. NAMPT 在 NKomega 和 M1omega 中的作用：研究发现，NAMPT 是 NKomega 和 M1omega 之间的潜在通讯桥梁，它在 NLRP4-eco 中发挥重要作用。NLRP4-OE 可增加 NK 和巨噬细胞中 iNAMPT 的表达，同时 eNAMPT 在共培养时显著上调。抑制 NAMPT 可削弱 NLRP4 诱导的肿瘤细胞凋亡，而补充 eNAMPT 可部分恢复。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 NLRP4 在 NSCLC 免疫微环境中的新作用，它作为 “钥匙” 解锁了由 NKomega 和 M1omega 组成的抗肿瘤生态系统。与传统以 T 细胞为中心的免疫治疗策略不同，该研究聚焦于 NK 细胞和巨噬细胞，为 NSCLC 的治疗提供了新的方向。尽管目前仍有一些机制尚未完全明确，如 TNFA 通过 TIGIT 信号表达的调控机制以及其与 NAMPT 介导的 NAD⁺代谢的关系等，但这些发现为后续研究奠定了基础，有望推动 NSCLC 免疫治疗的进一步发展，为患者带来新的希望。