联合使用菊苣酸与 PD-1/PD-L1 阻断剂：卵巢癌免疫治疗新希望

　　卵巢癌，这个 “沉默的杀手”，一直严重威胁着女性的健康。其中，高级别浆液性卵巢癌（HGSC）最为常见且致命，即便经过手术和化疗，多数患者仍会复发并产生耐药性，5 年生存率不足 40%。随着精准医学的发展，免疫检查点阻断（ICB）药物在肺癌、膀胱癌等多种癌症治疗中成效显著，然而 HGSC 却对其反应不佳，被称为 “冷肿瘤”。这背后的原因尚不明晰，也缺乏合适的临床前模型来深入研究卵巢癌免疫逃逸的机制。与此同时，肿瘤微环境（TME）的高度异质性也给癌症治疗带来了巨大挑战。在此背景下，为了找到更有效的治疗策略，青岛大学附属医院的研究人员开展了一项关于卵巢癌免疫治疗的研究，相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先构建了患者来源的异种移植（PDX）模型，用化疗耐药的晚期 HGSC 患者的恶性腹水和外周血单个核细胞（PBMC）注入免疫缺陷的 NSG 小鼠，成功建立了免疫活性的 PBMC-PDX 模型。接着运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对肿瘤微环境中的细胞组成进行分析，精确区分细胞异质性和基因调控网络。此外，还通过荧光激活细胞分选（FACS）、免疫组织化学（IHC）等实验技术来验证相关结果。

研究结果主要如下：

• PBMC-PDX 模型的构建：成功构建了 PBMC-PDX 模型，该模型能较好地模拟患者的肿瘤免疫微环境，且小鼠对其具有耐受性。同时，PD-L1 表达水平和基因改变与原始肿瘤相似，为后续研究奠定了基础。
• CA 增强 HGSC 对 PD-L1/PD-1 抗体的反应：通过细胞实验和动物实验发现，CA 虽不能直接抑制卵巢癌细胞增殖，但可刺激 PBMC 增殖，增强免疫细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。50mg/kg 为 CA 的最佳治疗剂量，与 PD-L1/PD-1 联合治疗可显著降低肿瘤体积，提高治疗效果。
• scRNA-seq 分析揭示 HGSC TME 的细胞组成：经 scRNA-seq 分析，将细胞分为上皮细胞、T 淋巴细胞、髓样细胞、成纤维细胞和内皮细胞 5 种类型。上皮细胞存在多种亚型，不同亚型与细胞生长、免疫反应、侵袭转移等功能相关，且不同治疗会导致上皮细胞比例和亚型发生变化。
• CA 增强 T 淋巴细胞增殖和向 TME 的浸润：T 淋巴细胞是 ICB 治疗的主要免疫细胞，CA 治疗后肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）比例显著增加，联合治疗进一步提升了 TILs 比例。这是因为 CA 促进了淋巴细胞从外周血向 TME 的迁移，增强了 TME 的免疫杀伤环境。
• CHI₃L1⁺细胞作为 OC 免疫治疗疗效的预测标志物：髓样细胞在 TME 中数量丰富，经分类发现 CHI₃L1⁺细胞在不同治疗组间差异显著。CHI₃L1 表达与卵巢癌预后相关，且较高的 CHI₃L1 水平与更好的免疫治疗结果相关，有望成为评估免疫治疗效果的生物标志物。
• 治疗后基质细胞的异质性和变化：成纤维细胞和内皮细胞等基质细胞在治疗后也发生了变化。例如，在 CA + PD-1 组中，成纤维细胞比例增加，肌成纤维细胞（myCAFs）减少，这与肿瘤增殖和侵袭相关通路的变化有关，提示 TME 对肿瘤生长的支持作用减弱。
• 治疗后的细胞间通讯分析：研究发现 CA 和联合治疗组的肿瘤细胞与非肿瘤细胞间的通讯增强，APP-CD74 是关键的配体 - 受体对。这表明 CA 可增强 TME 中细胞间的相互作用，有助于提高免疫治疗的杀瘤能力。

研究结论和讨论部分指出，免疫治疗在 HGSC 治疗中效果不佳，而本研究中构建的 PBMC-PDX 模型为研究卵巢癌免疫逃逸机制提供了有力工具。菊苣酸（CA）联合 ICB 展现出显著的抗肿瘤活性，尤其是 CA + aPD-1 效果最佳，能有效抑制肿瘤生长。CA 可能通过刺激淋巴细胞增殖、促进淋巴细胞浸润、改变淋巴细胞状态、增强 TME 的炎症反应以及增加肿瘤与非肿瘤细胞间的相互作用等多种机制发挥作用。不过，该研究也存在一些局限性，如模型来源单一、使用非匹配 PBMC、未验证 PDX 模型对化疗药物的耐药性以及缺乏对 T 淋巴细胞迁移的进一步验证等。尽管如此，这项研究仍为开发更有效的卵巢癌免疫治疗策略提供了新的思路和方向，有望改善卵巢癌患者的免疫治疗结局，具有重要的临床意义。<【联合使用菊苣酸与 PD-1/PD-L1 阻断剂：卵巢癌免疫治疗新希望】【为解决难治性卵巢癌免疫治疗效果不佳的问题，研究人员探究菊苣酸（CA）联合 PD-1/PD-L1 阻断剂的疗效，发现联合治疗或可有效治疗卵巢癌。】【卵巢癌 | 免疫治疗 | 菊苣酸 | PDX 模型 | 单细胞 RNA 测序 | 肿瘤微环境 | T 淋巴细胞 | CHI₃L1|APP-CD74 | 信号通路】【国内】【卵巢癌，这个 “沉默的杀手”，一直严重威胁着女性的健康。其中，高级别浆液性卵巢癌（HGSC）最为常见且致命，即便经过手术和化疗，多数患者仍会复发并产生耐药性，5 年生存率不足 40%。随着精准医学的发展，免疫检查点阻断（ICB）药物在肺癌、膀胱癌等多种癌症治疗中成效显著，然而 HGSC 却对其反应不佳，被称为 “冷肿瘤”。这背后的原因尚不明晰，也缺乏合适的临床前模型来深入研究卵巢癌免疫逃逸的机制。与此同时，肿瘤微环境（TME）的高度异质性也给癌症治疗带来了巨大挑战。在此背景下，为了找到更有效的治疗策略，青岛大学附属医院的研究人员开展了一项关于卵巢癌免疫治疗的研究，相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先构建了患者来源的异种移植（PDX）模型，用化疗耐药的晚期 HGSC 患者的恶性腹水和外周血单个核细胞（PBMC）注入免疫缺陷的 NSG 小鼠，成功建立了免疫活性的 PBMC-PDX 模型。接着运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对肿瘤微环境中的细胞组成进行分析，精确区分细胞异质性和基因调控网络。此外，还通过荧光激活细胞分选（FACS）、免疫组织化学（IHC）等实验技术来验证相关结果。

研究结果主要如下：

• PBMC-PDX 模型的构建：成功构建了 PBMC-PDX 模型，该模型能较好地模拟患者的肿瘤免疫微环境，且小鼠对其具有耐受性。同时，PD-L1 表达水平和基因改变与原始肿瘤相似，为后续研究奠定了基础。
• CA 增强 HGSC 对 PD-L1/PD-1 抗体的反应：通过细胞实验和动物实验发现，CA 虽不能直接抑制卵巢癌细胞增殖，但可刺激 PBMC 增殖，增强免疫细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。50mg/kg 为 CA 的最佳治疗剂量，与 PD-L1/PD-1 联合治疗可显著降低肿瘤体积，提高治疗效果。
• scRNA-seq 分析揭示 HGSC TME 的细胞组成：经 scRNA-seq 分析，将细胞分为上皮细胞、T 淋巴细胞、髓样细胞、成纤维细胞和内皮细胞 5 种类型。上皮细胞存在多种亚型，不同亚型与细胞生长、免疫反应、侵袭转移等功能相关，且不同治疗会导致上皮细胞比例和亚型发生变化。
• CA 增强 T 淋巴细胞增殖和向 TME 的浸润：T 淋巴细胞是 ICB 治疗的主要免疫细胞，CA 治疗后肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）比例显著增加，联合治疗进一步提升了 TILs 比例。这是因为 CA 促进了淋巴细胞从外周血向 TME 的迁移，增强了 TME 的免疫杀伤环境。
• CHI₃L1⁺细胞作为 OC 免疫治疗疗效的预测标志物：髓样细胞在 TME 中数量丰富，经分类发现 CHI₃L1⁺细胞在不同治疗组间差异显著。CHI₃L1 表达与卵巢癌预后相关，且较高的 CHI₃L1 水平与更好的免疫治疗结果相关，有望成为评估免疫治疗效果的生物标志物。
• 治疗后基质细胞的异质性和变化：成纤维细胞和内皮细胞等基质细胞在治疗后也发生了变化。例如，在 CA + PD-1 组中，成纤维细胞比例增加，肌成纤维细胞（myCAFs）减少，这与肿瘤增殖和侵袭相关通路的变化有关，提示 TME 对肿瘤生长的支持作用减弱。
• 治疗后的细胞间通讯分析：研究发现 CA 和联合治疗组的肿瘤细胞与非肿瘤细胞间的通讯增强，APP-CD74 是关键的配体 - 受体对。这表明 CA 可增强 TME 中细胞间的相互作用，有助于提高免疫治疗的杀瘤能力。

研究结论和讨论部分指出，免疫治疗在 HGSC 治疗中效果不佳，而本研究中构建的 PBMC-PDX 模型为研究卵巢癌免疫逃逸机制提供了有力工具。菊苣酸（CA）联合 ICB 展现出显著的抗肿瘤活性，尤其是 CA + aPD-1 效果最佳，能有效抑制肿瘤生长。CA 可能通过刺激淋巴细胞增殖、促进淋巴细胞浸润、改变淋巴细胞状态、增强 TME 的炎症反应以及增加肿瘤与非肿瘤细胞间的相互作用等多种机制发挥作用。不过，该研究也存在一些局限性，如模型来源单一、使用非匹配 PBMC、未验证 PDX 模型对化疗药物的耐药性以及缺乏对 T 淋巴细胞迁移的进一步验证等。尽管如此，这项研究仍为开发更有效的卵巢癌免疫治疗策略提供了新的思路和方向，有望改善卵巢癌患者的免疫治疗结局，具有重要的临床意义。