综述：体育锻炼通过调节成年海马神经发生（AHN）来逆转海马体与年龄相关变化的意义

这篇综述聚焦于体育锻炼（PE）对海马体衰老影响的研究，阐述其通过调节 AHN 改善认知的机制。

　　

1. 引言：认知与老龄化世界

认知，作为获取、理解和处理新信息的能力，对人类和众多动物开展高级功能活动至关重要，如形成思想、记忆，以及进行想象、辨别和决策。在人的一生中，多种因素会对认知的不同方面产生影响，其中衰老对认知的威胁最大。随着年龄增长，认知能力会出现轻至重度的缺陷，即便没有疾病，衰老也会影响认知，例如工作记忆和反应抑制能力在 30 - 40 岁就可能开始下降，进而影响生活质量。

海马体在认知过程中发挥着关键作用，然而它对衰老过程十分敏感。研究发现，衰老与海马体萎缩存在正相关，同时，海马体萎缩与认知功能的下降，如情景记忆、工作记忆、处理速度和空间记忆等密切相关。

成年海马神经发生（AHN），即海马体中神经干细胞（NSCs）产生新神经元的过程，在调节认知方面意义重大，且对生活方式和生物因素敏感。大量研究表明，体育锻炼（PE）和衰老都会对 AHN 产生影响。面对全球人口老龄化加剧，认知衰退问题日益突出，PE 作为一种可及且成本效益高的生活方式干预手段，对改善认知功能具有重要意义。本文将围绕 AHN 与认知功能的关系、PE 对海马体和认知的影响及相关机制展开探讨。

2. 成年海马神经发生、衰老与认知

2.1 AHN，衰老过程中海马体依赖认知的关键调节因子

衰老会损害大脑中的神经发生过程。尽管人类研究受限于缺乏非侵入性测量手段，但尸检研究已证实衰老与人类神经发生受损之间的联系。例如，研究发现随着年龄增长，齿状回（DG）中双皮质素阳性细胞（DCX⁺，未成熟神经元的增殖标记）数量呈指数级减少。

多项啮齿动物研究表明，AHN 是海马体依赖认知的重要组成部分，涉及学习、记忆、认知灵活性和模式分离等多个方面。虽然在某些任务中 AHN 的作用存在争议，但多数研究认可其在模式分离中的重要性。实验表明，增强 AHN 可改善模式分离，而选择性耗尽 AHN 则会导致模式分离受损。

2.2 年龄相关 AHN 下降的潜在机制

许多研究致力于探究年龄相关 AHN 下降的原因。有观点认为，这可能源于 NSCs/NPCs 增殖能力的降低或丧失，以及更深程度的静止状态。例如，p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的下调会抑制 NPCs 的增殖，而 Wnt 信号通路在其中起到重要调节作用。

此外，血管系统的恶化和神经发生微环境的血管重塑，会减少神经干细胞对促神经发生因子的获取，如成纤维细胞生长因子 - 2（FGF - 2）、胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）和血管内皮生长因子（VEGF）等，从而影响 AHN。

还有研究提出，年龄相关的 AHN 下降可能是 NSC 池耗尽的结果。不过，关于 NSC 池是否真的会耗尽存在争议。一些研究支持 “一次性干细胞模型”，即 NSCs 不可逆地转化为成熟星形胶质细胞导致 NSC 池减少；但也有研究表明，多数 NSCs 保留了重新激活的能力。

3. 体育锻炼与海马体依赖认知

在探索缓解海马体依赖认知和 AHN 随年龄下降的干预措施时，PE 受到了广泛关注。PE 对人类健康的多个方面都有积极影响，它能增强神经可塑性，即大脑在刺激和经验作用下的结构和功能灵活性。

3.1 PE 诱导的海马体结构变化

PE 对海马体结构的影响已得到充分证实。多项研究表明，有氧运动可以增加海马体体积。例如，对平均年龄 67.6 岁的老年人进行为期一年的有氧运动，其海马体体积平均增加 2.05%，而对照组则平均减少 1.42%。

不仅如此，PE 还能中和年龄相关的左侧海马体体积损失，尤其是在 CA1 和 CA4/DG 亚区。meta 分析也支持 PE 与海马体体积之间的正相关关系，且这种结构变化在不同年龄段和不同健康状况的人群中均有体现，包括健康个体、患有轻度认知障碍（MCI）、帕金森病和精神分裂症等疾病的患者。

3.2 体育锻炼对认知表现的影响

PE 不仅能改变海马体结构，还能调节海马体依赖的认知功能。研究发现，PE 诱导的海马体体积增加与健康成年人空间记忆的改善直接相关，急性中等强度的 PE 能正向调节年轻人的模式分离。

在小鼠模型研究中，自愿跑步的小鼠在莫里斯水迷宫测试中表现更好，同时在执行功能、学习速度、工作记忆和注意力等认知领域也有改善。不过，并非所有研究都支持 PE 对认知功能的有益影响，部分研究对其效果提出质疑。这可能是由于研究的异质性，包括运动频率、强度、时间和类型的差异，以及个体对运动的反应不同。

4. 体育锻炼诱导 AHN 的分子和细胞机制

人们普遍认为，PE 对海马体依赖认知的有益影响可能通过 AHN 介导。研究表明，PE 能增强啮齿动物齿状回（DG）中的细胞增殖，且这种效果具有时效性，还与 PE 的持续时间有关。

4.1 神经发生微环境在促进局部和全身 PE 诱导信号传递中的作用

在小鼠中，PE 可增加 DG 的血管密度。神经发生微环境中的信号，包括来自全身环境和局部微环境的信号，会影响 NSC 的稳态和神经发生。

NSCs 与血管紧密接触，血液中的因子在 PE 诱导的 AHN 中发挥重要作用。例如，注射运动小鼠的血浆会使未运动小鼠的未成熟神经元和成熟神经元数量增加，血小板的激活也参与其中，可能是因为血小板储存了神经营养因子。

此外，神经发生微环境中的星形胶质细胞和小胶质细胞也在 PE 诱导的神经发生中发挥关键作用。PE 可改变星形胶质细胞的形态，增加其分泌的神经营养因子；还能增强小胶质细胞的神经保护作用，使其转录特征更接近年轻小鼠。

4.2 神经营养因子与 PE 诱导的 AHN

脑源性神经营养因子（BDNF）是研究最多的与 PE 介导的神经发生相关的神经营养因子。PE 能使小鼠和人类的 BDNF 表达升高，BDNF 不仅在海马体中表达增加，在周围组织中也会升高。BDNF 可以促进神经干细胞的增殖、分化和存活，其作用通过与受体 TrkB 结合激活多种细胞内信号通路实现，如磷脂酶 Cγ（PLCγ）通路、磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B（P13/AKT）通路和丝裂原活化蛋白激酶 / 细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路。

胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）也是参与 PE 诱导神经发生的重要神经营养因子。PE 可提高 IGF - 1 的循环水平，进而上调大脑中的 IGF - 1 水平。IGF - 1 能促进 NPCs 的增殖和分化，其作用通过激活下游信号通路，如 P13/AKT 和 MAPK/ERK 通路实现。

血管内皮生长因子（VEGF）在 PE 诱导的 AHN 中也不可或缺。PE 可使小鼠和人类的 VEGF 水平升高，抑制 VEGF 会阻断 PE 诱导的 AHN。VEGF 能促进细胞增殖，通过激活 MAPK/ERK 和 PA13K/AKT 信号通路发挥作用。

4.3 其他参与 PE 诱导 AHN 的机制

5 - 羟色胺受体（5 - HT3r）在 PE 诱导的神经发生中也有重要作用。研究发现，敲除 5 - HT3r 的小鼠在运动后神经发生没有明显增加，而激活 5 - HT3r 会使海马体中 IGF - 1 水平升高。

血清素也与 PE 诱导的神经发生有关，缺乏中枢神经系统血清素的小鼠在运动后神经发生受到抑制。此外，β - 内啡肽等激素也参与其中。

PE 诱导的全身抗氧化剂分泌对 AHN 也有调节作用。例如，PE 可使小鼠血浆中硒蛋白 P（SEPP1）水平升高，硒补充剂能促进细胞增殖，敲除 SEPP1 的受体 LRP8 会消除 PE 对细胞增殖的影响。

5. 结论

衰老与海马体体积减小和海马体依赖认知能力下降相关，而 PE 可能减缓甚至逆转这些变化。虽然在啮齿动物中这一结论已较为明确，但在人类研究中存在争议，这可能与实验设计差异有关。未来研究可采用标准化测量方法，尤其是在个体水平上进行测量。

现有数据表明，AHN 受损是年龄相关海马体依赖认知下降的潜在机制之一，而 PE 可以通过调节 AHN 来改善认知。PE 通过诱导神经营养因子、抗氧化剂和抗炎因子的表达，激活细胞内信号通路，促进 NSCs/NPCs 的增殖、分化和存活。

目前，关于 PE 对 AHN 影响的研究主要基于啮齿动物，未来可通过体外实验探究人类 AHN，深入了解 PE 诱导海马体神经发生的机制。随着技术的进步，如单细胞分析等工具的应用，有望进一步揭示 PE 通过调节 AHN 影响认知的机制，为对抗年龄相关认知衰退提供新的靶点。