综述：静电纺丝制备的腹壁疝修复用网片的研究进展

本文综述了静电纺丝制备的腹壁疝修复网片的进展，探讨其优势、局限及临床应用前景。

　　### 引言
腹壁疝是指组织通过腹壁薄弱或缺陷区域突出的病症，全球每年有超 2000 万例疝修补手术。手术网片是治疗腹壁疝的常用方法，相比传统缝合修复，能显著改善预后。然而，临床使用的网片存在诸多问题，如复发、恢复时间长、功能障碍、再手术等。例如，切口疝修复后复发风险高；网片收缩、移位；引发异物反应，导致血清肿、纤维化、疼痛，甚至需要取出网片和清创；脐疝修复后网片感染；腹腔内补片修复时，抗粘连网片易引发腹腔粘连、肠损伤和穿孔等。

新型网片不断涌入市场，但部分因设计缺陷和并发症被召回，这使得患者和医生在选择网片时面临挑战。研究人员致力于开发新型网片，而医生则更倾向于使用临床经验丰富的传统网片，两者之间的观点差异阻碍了网片应用共识的达成。

静电纺丝技术可制备模仿细胞外基质（ECM）的结构，能将生物活性和治疗剂融入多孔网络，为组织整合和重塑提供有利环境，在疝修复网片制备中展现出潜力。本文将围绕静电纺丝制备的网片在腹壁疝修复中的应用，从其机械性能、生物相容性、生物活性、功能特性等方面展开综述，并探讨面临的挑战和未来发展方向。

静电纺丝网片的机械要求

人体腹壁的机械基准

人体腹壁结构复杂，不同部位的疝有不同的机械要求。欧洲疝学会根据腹壁位置将原发性和切口疝分为中线疝和侧疝。中线疝中，白线是机械薄弱区域，手术可能导致切口疝。为加强前腹壁，腹直肌与前鞘紧密相连，脐筋膜附着于腹直肌鞘深层可预防脐疝。因此，修复网片需有足够强度超越前腹壁组件。

侧疝如造口旁疝修复难度大，需机械性能良好且高度灵活的网片。腹股沟疝和股疝修复时，需确保网片放置空间足够，同时要考虑网片在固定后的收缩和变形，防止术后并发症。这些机械要求在静电纺丝网片的制备中需重点考虑。

静电纺丝网片的机械性能

用于腹壁疝修复的网片需有足够高的拉伸强度，防止在人体机械负荷下破裂。目前多数网片基于动物模型设计，其机械要求低于人体。与人体腹壁相比，部分静电纺丝网片未达到人体腹壁组件的机械基准。如聚氨酯（PU）基网片拉伸强度为 2.1±0.9MPa ，聚己内酯甲基丙烯酸酯（PCLMA）和明胶甲基丙烯酰（GelMA）组成的网片拉伸强度为 2.0MPa，仅略超人体横筋膜的机械值。聚乳酸（PLA）和丝素蛋白（SF）组成的网片虽满足中央腹壁拉伸强度要求，但弹性模量过高，在动态压力下表现不灵活，限制了临床应用。多数网片无法补偿腹直肌鞘的机械损失，可能无法临床修复前腹壁疝。

此外，静电纺丝过程中纤维直径、取向、孔隙率、厚度和后处理等因素会影响网片机械性能，且目前机械评估多在静态和单轴条件下进行，无法准确反映网片在体内的性能。

静电纺丝网片机械性能的临床考虑

在临床实践中，网片固定对腹壁疝修复的影响常被忽视。缝合固定可能增加固定点反应力，形成剪切力，损害网片完整性，导致机械破裂、疝复发和嵌顿。网片弹性在条纹固定后可能变硬，限制其伸展方向。尽管网片固定的必要性存在争议，但评估固定对组织 - 网片界面的影响有助于提高静电纺丝网片的临床可行性。

人体腹腔具有柔韧性和各向异性，腹壁顺应性使组件在应力波动下伸展性变化大。因此，优化网片弹性至关重要。弹性指网片卸载后恢复原状的能力，顺应性则关乎网片在完全重塑后对腹壁自然运动的适应程度。在机械过渡过程中，材料的被动弹性会逐渐被再生组织的主动顺应性取代。

静电纺丝技术可结合不同材料特性制备出接近腹壁机械性能的网片，且具有良好的生物相容性和生物活性。例如，通过调节机械信号的静电纺丝网片有望减少网片挛缩，减轻额外应力，实现可调节的顺应性。研究发现，TGF-β（转化生长因子 -β）/Smad 信号通路和 YAP（Yes 相关蛋白）/TAZ（含 PDZ 结合基序的转录共激活因子）可调节细胞增殖和组织重塑，模仿腹壁生物力学顺应性的网片能通过动态弹性拉伸调节这些通路，促进组织重塑。

静电纺丝网片的生物相容性和生物活性要求

静电纺丝技术可将多种生物材料和生物活性成分融入网片结构，为腹壁疝修复创造先进的网片。下面将从材料、加工、生长因子、细胞、ECM 成分、治疗剂和结构等方面总结相关网片的特点及临床考虑。

材料

为提高聚合物主导网片的生物相容性，可使用细胞相容性好且经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的材料，如丝素蛋白、明胶、纤维蛋白原和透明质酸等。通过比例静电纺丝可降低网片表面疏水性，促进细胞粘附和调节免疫反应，这对组织修复至关重要。

混合静电纺丝可实现机械和生物相容性的改性，乳液静电纺丝则有助于加载生物分子进行生物活性改性。材料的类型和比例需根据体外机械表征和体内综合性能进行比较确定，但这给动物研究带来挑战，因为需要多个亚组进行实验。

加工

在静电纺丝和后处理过程中，材料暴露于有机溶剂及其残留可能影响细胞相容性，抵消引入生物材料和生物活性剂的益处。可选择 “绿色” 溶剂进行静电纺丝和交联，如水性静电纺丝、同轴静电纺丝和水蒸汽后处理等，以避免生物活性剂暴露于有机溶剂。对于易水解或不溶性的 FDA 批准聚合物，应使用低毒性溶剂，并通过真空干燥或冻干等方法降低有机溶剂残留毒性，在体内实验前还需通过热重分析和色谱法测量有机含量进行质量控制。

在交联剂方面，从栀子果实中提取的低毒性天然交联剂京尼平，以及柑橘类水果中的柠檬酸，已被应用于制备生物相容性弹性材料，其交联效果需根据宿主反应和体内机械性能进行评估。

生长因子

在宿主整合过程中，多种生物分子信号参与并在不同阶段发挥作用。外源性生长因子可通过涂覆在网片上增强这一过程，但因释放无选择性，难以达到治疗效果。将生长因子整合到网片中是提高生物活性的可行策略，先进的静电纺丝技术可实现血管内皮生长因子（VEGF）、TGF-β1、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和结缔组织生长因子（CTGF）等因子的持续释放，增强细胞迁移、粘附、增殖、血管生成和 ECM 重塑。

例如，通过同轴静电纺丝设计的网片可实现 VEGF 的高浓度快速释放和 TGF-β1 的相对低浓度持续释放，模仿 ECM 降解和重塑过程，促进血管化和胶原蛋白分泌，减少生物活性剂用量，缩短修复过程。

细胞

炎症反应常导致僵硬愈合，引发网片并发症，而炎症期后的促重塑反应有助于建设性修复。细胞 - 网片方法，如在网片上接种细胞，可调节促炎和抗炎细胞因子，使巨噬细胞从 M1 表型极化到 M2 表型，减轻网片引发的异物反应。

Darzi 等人制备的复合静电纺丝网片，由聚 l - 乳酸 - 共 - 聚 ε - 己内酯明胶和子宫内膜来源的间充质干细胞（MSCs）组成，细胞接种网片上调了与 ECM 合成和细胞粘附相关的七个基因，促进巨噬细胞分化为 M2 表型，6 周后，含 MSCs 的网片中 CD45⁺ CD206⁺表达的白细胞更多。Dong 等人将大鼠脂肪来源的干细胞（ADSCs）接种到静电纺丝网片上，促进了 ADSCs 向内皮细胞的分化，增强了组织再生。

然而，细胞整合策略在临床可行性方面存在局限性，如静电纺丝溶液中的有机溶剂对细胞活力有害、网片大表面积需要大量细胞定位才能达到治疗剂量、干细胞在人工环境中长期培养可能丧失生物学特性和功能、干细胞的提取、扩增、鉴定和整合成本高昂等。

ECM 成分

ECM 成分，如生长因子、糖胺聚糖和细胞因子等，可完全融入静电纺丝纤维中，在愈合的不同阶段提供有利的免疫调节。Xing 等人将由海藻酸钠（Alg）/ 脱细胞基质（dECM）组成的生物活性微凝胶通过与聚多巴胺（PDA）共沉淀加载到静电纺聚（乳酸 - 共 - 己内酯）（PLCL）膜上，促进小鼠成肌细胞的肌源性分化，体内实验表明该微凝胶有助于组织再生，减少修复部位炎症，重建大鼠腹壁。

D'Amore 等人制备的复杂网片，由弹性聚（酯碳酸）氨基甲酸酯尿素基质、脱细胞猪真皮衍生水凝胶和负载硝基油酸（NO₂-OA）的聚（乳酸 - 共 - 乙醇酸）（PLGA）微球组成，在修复大鼠腹壁部分厚度缺损时，改善了区域血管生成，减少了网片包封，增强了细胞浸润。人羊膜（HAM）作为富含 ECM 成分、低免疫原性、具有抗炎和抗纤维化特性的生物材料，在宿主免疫调节方面具有潜力。通过静电纺丝制备的 PCL 与 SF 和 HAM 的生物活性网片，可减少人真皮成纤维细胞接种网片上 TGF-β1 和胶原蛋白 I 表达相关的炎症异物反应。但 ECM 整合策略在商业产品中存在问题，为避免潜在免疫原性进行的彻底脱细胞处理可能导致生物活性大量丧失，限制了其进一步应用。

治疗剂

静电纺丝常制备负载治疗剂的网片作为控释系统，抑制过度炎症，调节免疫。例如，一种具有核心 - 壳结构的功能性静电纺膜，表面修饰有三肽精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）以抑制外源性免疫反应，核心负载葛根素以长期抑制内源性炎症。

外层 RGD 修饰层促进细胞活力、粘附和增殖，增加纤维膜生物相容性，内层葛根素释放层抑制炎症基因表达，该网片在大鼠腹壁疝模型中减少了外源性和内源性炎症，促进了伤口愈合。类似的治疗剂和金属纳米颗粒也被整合到网片中，以减少炎症，提高生物相容性。

结构

网片结构在促进组织重塑中的关键作用日益受到认可，包括纤维直径、孔径和纤维取向等。静电纺丝纤维的结构刚度与机械信号相关，可影响 T 细胞募集和巨噬细胞极化，减少促炎细胞因子表达，增强 Th1 相关细胞因子，从而决定修复结果。

研究发现，由束状纱线和多孔凹槽组成的粗糙结构会诱导细胞免疫反应，增加异物反应；而排列整齐的光滑纳米纤维结构可通过诱导有利的免疫调节作用减少异物反应。然而，确定每个结构参数对宿主反应的独立影响仍具有挑战性，在优化静电纺丝网片设计时需考虑混杂效应。

静电纺丝网片的功能要求

在临床实践中，网片相关的常见问题包括炎症、感染和粘连。网片引发的局部持续炎症易导致细菌定植，引发网片感染，感染发生率约为 3 - 10%，严重时可能因感染和粘连导致肠梗阻、穿孔，需要紧急再手术，增加患者患腹膜炎的风险。因此，对网片尤其是腹腔内应用的网片，抗粘连和抗感染功能化至关重要。

抗粘连网片

多项研究使用 FDA 批准的材料和治疗剂制备抗粘连网片。例如，一种由聚（L - 乳酸 - 共 - 己内酯）与明胶结合负载布洛芬的功能网片用于腹腔内修复。布洛芬具有抗炎、抗粘连和止痛特性，该网片的双层结构中，面向腹腔的布洛芬负载纳米纤维层可减轻炎症和粘连，面向腹壁的纳米纤维捻纱层有助于细胞浸润。植入 28 天后，该网片减轻了异物反应相关的炎症反应，缓解了腹腔内粘连，加速了 ECM 重塑。

类似地，一种由静电纺 PCL 和壳聚糖组成的双面三层网片，PCL 纤维结构面向内脏侧，提供所需机械支撑，减少腹腔内粘连；壳聚糖稳定层面向腹壁侧，改善细胞功能和组织再生，在大鼠模型中显示出良好的生物相容性和抗粘连性能。此外，SF 与 PLA 结合形成的纳米纤维静电纺网片，通过调节 TGF-β/Smad 通路，提高了网片亲水性和生物相容性，减少了炎症和网片 - 组织粘连形成。

抗感染网片

理想的抗感染网片应适应宿主反应，先抑制强烈炎症，再维持温和微环境促进细胞增殖和组织重塑。Barrientos 等人制备的 PCL 负载抗菌剂 irgasan 或广谱抗生素左氧氟沙星的静电纺网片，irgasan 可持续释放（200 h 内释放 50%），左氧氟沙星呈现爆发式释放（1 小时内释放 50%），两种网片在体外对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均有抑制生长作用，但未在动物研究中评估。

生物网片的感染率与合成网片相似，因此合成网片也需抗感染功能化。例如，脱细胞小肠黏膜下层（SIS）网片虽有利于 ECM 重塑，但结构在细菌定植下可能塌陷，其长期机械支持能力存在争议。Cao 等人报道，在 SIS 上引入壳聚糖和弹性蛋白层，增强了网片的抗菌功能，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别达到 98.87% 和 98.26%，但该复合网片仅用于修复部分厚度缺损，无法进行腹腔内评估。

为提高 PCL 的疏水性和减缓其降解，Afewerki 等人制备了 PCLMA 纤维，并将其与 GelMA 混合，该静电纺网片对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有杀菌活性，经紫外线交联后可抑制细菌生长，预防疝修复中的潜在感染，但网片制备的多步骤过程给临床转化带来挑战。

增强整合网片

临床广泛使用的合成网片缺乏组织整合功能，而生物网片在这方面的功能化常被忽视。临床使用的生物网片多为多层结构以弥补机械强度不足，但这种结构阻碍了宿主细胞渗透，导致组织重塑提供的机械支持不足。

为赋予生物网片增强整合功能，需在功能化后保持其生物工程微结构和天然生物活性。通过同轴静电纺丝制备的具有核心 - 壳结构的 SF 纤维，可实现 VEGF 和 TGF-β1 的有序释放，模仿其天然协同效应。在复合网片的夹层结构中，中间的 SF 静电纺膜通过 SIS 的大孔结构实现双向递送，使释放的因子顺序性地附着在纤维上，为 SIS 网片提供了控释平台，增强了其组织整合功能，在大鼠模型中改善了 ECM 重塑，提高了腹壁修复的机械强度。

挑战与展望

静电纺丝网片的机械改性

在推进静电纺丝网片临床转化的过程中，基于临床需求选择合适的评估和修复策略以及动物模型至关重要。目前，多数静电纺丝网片为非织造结构，因参数和工艺不标准，尺寸和构象存在差异。在机械评估方面，多数研究未采用与临床实际相符的单位（如 N/cm）提供机械数据，急需对加工和机械评估进行标准化。

动物研究中开发了多种模型模拟临床疝修复策略，如全层缺损模型用于腹腔内补片（IPOM）修复，需要网片具备足够的机械和抗粘连支持；部分厚度缺损（Onlay）模型保留了大部分腹壁，对网片的机械强度、抗粘连性能和免疫反应有较高要求。不同动物模型适用于不同的修复类型，啮齿动物常用于全层缺损修复，兔和犬等中型动物用于 Sublay 修复，大型动物用于部分厚度缺损和腹股沟疝修复。

然而，许多动物研究缺乏体内机械评估，随访期短，难以观察网片的完全降解、吸收和组织重塑，尤其是对于降解缓慢的聚合物网片。为避免网片评估的异质性，建议根据不同动物模型的组织生长和愈合速率调整随访期，并标准化同一动物物种的随访标准。应用于小动物模型的网片，其机械性能可能不足以替代腹壁组件，且网片放置位置可能引发对潜在腹腔内组织接触的担忧，因此需要更多机械改性，采用人源化模型和方法，以满足临床力学标准。

研究人员致力于结合不同材料的特性，以满足各种情况下的机械要求。FDA 批准的多种材料，如 PCL、PLA、PLGA 等，常与其他具有有益特性的材料结合应用于静电纺丝网片研究。弹性材料和新型弹性体，如 PU 和聚甘油癸二酸酯（PGS），也被用于生产新型网片，体现了从强调强度的修复向组织相容性修复的转变。

SF 作为具有优异生物相容性和可修饰性的生物聚合物，常被用于增强网片生物相容性和赋予治疗功能。通过高度可调的静电纺丝技术，可调节网片的结构、生物相容性、降解和弹性等特性，使其与组织顺应性相匹配。但目前临床前研究中的静电纺丝工艺参数缺乏标准化，导致网片结构异质性大，机械各向异性明显，难以精确评估。即使网片构象理想，也不能保证在体内实现稳定的机械过渡，成功的网片修复依赖于复杂的生物过程，包括网片的生物<活性等。因此，除了材料的可静电纺性和可调性，还需关注材料调节 ecm>

外科医生使用网片修复疝的主要目标是在简化手术过程的同时降低复发风险。在制造静电纺丝网片时，需强调几个关键特征。在切口疝的桥接或加固修复中，网片要有足够的强度和尺寸，防止收缩和移位，其结构的可扩展性和灵活性应与腹壁相兼容。过硬或过软的结构都会增加网片放置的难度，尤其是在腹腔镜手术中。有时需要拼接或裁剪网片，这就要求网片在缝合和裁剪后能保持形状，避免边缘卷曲、磨损或尖锐，以免引发界面炎症和粘连。

此外，合适的固定方式对手术中网片的放置至关重要。静电纺丝制备的多孔结构虽有利于制造三维网片，但会限制固定性能。无法提供足够固定力学支持的网片，在固定部位有破裂、移位和收缩的风险。目前，临床产品常规评估网片的缝合保持力（N）、球爆破强度（N/cm）和裤形撕裂强度（N），但静电纺丝网片在这方面的研究较少。

例如，静电纺 P (LLA-CL)/ 纤维蛋白原网片的拉伸强度虽高于一些可生物降解 / 吸收的替代品，但其应变也明显更高，在特定条件下仍存在争议。Zhu 等人的研究表明，缝合加固横筋膜可能改善 PLCL / 纤维蛋白原静电纺丝网片的性能，但该网片在修复直接或复合疝时仍有较高复发率。目前，静电纺丝网片在疝修复方面缺乏长期随访数据，这是临床医生在选择和应用这类网片时的主要担忧。

静电纺丝网片的生物活性改性

生物活性网片的临床应用存在争议，主要源于大规模生产的挑战、生物活性剂浓度的可变性以及作用机制的不明确。免疫调节在修复过程中协调抗炎、抗粘连和组织整合事件，因此，加入免疫调节剂有望调节促炎 / 抗炎反应和组织整合。

天然免疫调节剂如细胞外囊泡在多种疾病的临床试验中展现出潜力。间充质干细胞（MSCs）是免疫调节细胞外囊泡的常见来源，具有促进细胞增殖和迁移的额外益处。Zhang 等人对小肠黏膜下层（SIS）网片进行细胞外囊泡修饰，通过免疫调节增强了腹壁组织重建。细胞外囊泡表面的 CP05 肽可与 SIS 上的两种胶原蛋白结合肽结合。

源自 ECM 的细胞外囊泡，即基质结合纳米囊泡，特别适合融入静电纺丝网片用于疝修复。它能通过保护和转移生物活性分子，调节巨噬细胞极化，促进组织修复。Huleihel 等人从三种商业网片中分离出基质结合纳米囊泡，证明其对巨噬细胞激活和神经母细胞瘤细胞分化有表型效应。但要将其用于静电纺丝网片，还需深入了解其免疫调节特性，包括识别生物活性货物、检测差异表达的 miRNA 等。

生长因子的融入可赋予网片免疫调节功能，TGF-β1 是再生过程中的关键调节因子。在网片植入初期抑制 TGF-β1，可降低白细胞介素（IL）-6 和干扰素 -γ（IFN-γ）水平，减少 M1 样巨噬细胞表型。但过度抑制 M1 表型并过早转换为 M2 表型，不利于 ECM 重塑。在炎症期后，TGF-β1 通过 SNAIL 介导抑制 M1 样表型，诱导 M2 样巨噬细胞表型，促进 ECM 重塑。M2a 巨噬细胞分泌的 IL-10 和 TGF-β1 可使细胞极化至 M2c 亚型，增强 ECM 重塑。TGF-β1 还能在增殖和重塑阶段促进 VEGF 介导的血管化。因此，通过调控 TGF-β1 表达来调节巨噬细胞反应对疝修复至关重要。

免疫调节剂嵌入网片有望减轻炎症和腹腔内粘连，为宿主整合和重塑提供有利环境。静电纺丝技术可将生物活性成分融入现有网片结构，制备新型免疫调节网片。同轴静电纺丝可提供核壳结构，实现免疫调节剂的多阶段释放，保护核心免疫调节剂，确保其稳定传递。

然而，在临床转化方面，需考虑这些静电纺丝网片的标准化和成本效益。同轴静电纺丝制备网片的过程复杂且对参数敏感，实现生物活性免疫调节剂的有效加载、控制释放和均匀分布仍面临挑战。从天然动物 / 人类资源中低成本、高产量且低免疫原性地分离生物活性成分也是重要问题。网片降解过程中释放的物质（如静电纺丝网片中的纤维蛋白原）引发的免疫反应，可能导致术后血清肿形成，影响组织重塑。此外，还需仔细选择灭菌方法，评估其对网片形态、亲水性、机械性能和生物活性的影响，并深入研究免疫反应和机制，如鉴定巨噬细胞亚群、确定极化时间和参与 ECM 重塑的信号等。

结论

自手术网片用于疝修复以来，寻找理想网片改善预后一直是研究的目标。但由于每位患者腹壁重建情况各异，网片的适用性可能因情况而异，个性化网片改性对优化疝修复结果至关重要。

静电纺丝技术为网片功能化提供了多种策略。本文从力学、生物相容性、生物活性和功能等方面总结了新兴的静电纺丝网片，包括临床考虑因素。选择和组合不同材料对制备与特定腹壁组织力学匹配的静电纺丝网片至关重要，具有生物活性成分（如抗感染、抗粘连和增强组织整合功能）且机械兼容的网片，可促进愈合过程，实现顺应性修复。

为在临床达成对静电纺丝网片的共识，需要使用合适的动物模型、标准对照和修复策略进行精确评估。此外，还需进一步探索网片相关的免疫调节，关注免疫调节剂及其调节宿主反应和组织重塑的机制。

跨学科合作对于缩小临床前与临床的差距至关重要。开发下一代手术网片的研究人员与临床应用网片的医生之间的双向对话，对改善患者护理至关重要。医生的经验在网片选择中起关键作用，提高医生对新网片的认识和信心很重要；同时，研究人员也应了解临床对静电纺丝网片的考虑，确保开发出符合临床需求的网片。理解技术和临床要求对于推进静电纺丝网片在腹壁疝修复中的应用不可或缺。