肝脏分泌的 Neuregulin1α：2 型糖尿病 β 细胞增生的新希望

为探究代偿性胰岛 β 细胞增生机制，研究人员发现肝脏来源的 Neuregulin1α 可促进其增生，或为 2 型糖尿病治疗带来新策略。

　　在人体这个复杂的 “工厂” 里，血糖的稳定就像工厂的正常运转一样重要。而胰腺中的 β 细胞，就像是工厂里的 “血糖调节小能手”，能分泌胰岛素来降低血糖。在肥胖、糖尿病等情况下，身体对胰岛素的需求大幅增加，这时 β 细胞就会努力工作，通过增生来分泌更多胰岛素，维持血糖稳定。但随着病情发展，β 细胞却常常 “力不从心”，功能逐渐衰退，2 型糖尿病（T2D）也随之而来。目前，科学家们对这个过程中起关键作用的因素还了解甚少，所以，找到能调控 β 细胞增生的关键物质，就成为了攻克 2 型糖尿病的关键 “密码”。

来自日本早稻田大学等机构的研究人员，为了解开这个 “密码”，展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为 2 型糖尿病的治疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，利用基因敲除技术构建了肝脏特异性 Neuregulin1 敲除（LNrg1KO）小鼠和胰腺 β 细胞特异性 ErbB3 敲除（βErbB3KO）小鼠模型；通过给予小鼠高脂高糖（HFHS）饮食，诱导肥胖和糖尿病症状，以此模拟人类的代谢疾病状态。在检测分析方面，运用定量 PCR 分析、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫组织化学染色等技术，对相关基因表达、蛋白水平和细胞增殖情况进行检测；还借助 DNA 微阵列分析筛选潜在的肝源性分泌因子。在细胞实验中，培养了 MIN6 细胞和原代小鼠胰岛细胞，用于探究信号通路和细胞增殖机制。

下面来看具体的研究结果：

1. 肝 Neuregulin1 水平与胰岛大小相关：给正常小鼠喂食 HFHS 饮食 15 周，小鼠出现肥胖、糖尿病等症状，同时胰腺胰岛明显增大。通过 DNA 微阵列分析，研究人员发现 Neuregulin1 在肝脏中的表达显著上调，且其 mRNA 和血浆中 Neuregulin1α（NRG1α）水平都随时间增加。进一步研究发现，胰岛大小与血清 Neuregulin1α 水平和肝脏中 Neuregulin1 mRNA 水平呈正相关，这表明肝脏中的 Neuregulin1α 可能是引起胰岛增生的候选肝因子。
2. 肝 Neuregulin1 缺失损害代偿性胰岛增生：研究人员对 LNrg1KO 小鼠和野生型（WT）小鼠进行 HFHS 饮食喂养 15 周后发现，LNrg1KO 小鼠的全身葡萄糖代谢能力更差，血糖水平更高，胰岛素分泌显著减少，胰岛增生和 β 细胞增殖也明显受损。这说明肝脏中的 Neuregulin1α 对肥胖糖尿病小鼠的代偿性 β 细胞扩张起着关键作用。
3. rNRG1α 增强全身葡萄糖代谢和胰岛素分泌：给正常小鼠和 ob/ob 小鼠（2 型糖尿病的遗传模型小鼠）注射重组 Neuregulin1α（rNRG1α）后，发现 rNRG1α 能增强胰岛素分泌，降低血糖水平，使胰岛增大，Ki-67 阳性胰岛细胞数量增加。在强制肝脏表达 Neuregulin1α 的实验中也得到了类似结果，这表明 Neuregulin1α 在基础和糖尿病条件下都能刺激 β 细胞增殖。
4. Neuregulin1α 刺激 β 细胞中 ERBB2/3 介导的 ERK 信号通路：研究表明，Neuregulin1α 主要与胰腺 β 细胞中的 ERBB3 受体结合，激活该受体。敲除 β 细胞中的 ErbB3 基因后，小鼠在 HFHS 饮食下的全身葡萄糖代谢和胰岛素分泌受损，胰岛增生和 Ki-67 阳性细胞数量减少，且 rNRG1α 无法挽救这些表型。进一步研究发现，Neuregulin1α 通过激活 ERBB2/3 受体，选择性地激活 MEK/ERK 信号通路来促进 β 细胞增殖，而不影响葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
5. MASLD 患者血清 Neuregulin1α 水平升高：研究人员利用人源化小鼠肝脏来源的 PXB 细胞进行实验，发现人肝细胞能分泌 Neuregulin1α。在对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者的研究中，发现患者肝脏中 Neuregulin1α 的表达与血清中 Neuregulin1α 蛋白水平呈正相关。MASLD 患者中，肥胖且无糖尿病的患者血清 Neuregulin1α 水平显著升高；而 T2D 患者的血清 Neuregulin1α 水平却出乎意料地低，这表明 Neuregulin1α 可能在抑制 T2D 发展中发挥作用。

综合研究结论和讨论部分，研究人员成功发现肝脏来源的分泌蛋白 Neuregulin1α，它可以通过激活 ERBB3-ERK 信号通路，刺激 β 细胞增殖，促进全身葡萄糖代谢并增加胰岛素分泌。这一发现深化了人们对肝脏作为调节全身葡萄糖代谢中心器官的认识，为开发针对 2 型糖尿病的治疗策略提供了新的方向。或许未来，以 Neuregulin1α 为靶点，有望恢复功能性 β 细胞质量，帮助众多 2 型糖尿病患者摆脱疾病困扰。不过，目前仍有一些问题需要进一步研究，比如 Neuregulin1α 靶向胰腺 β 细胞的分子机制，以及疾病状态对肝脏 Neuregulin1α 裂解和分泌的影响等。但无论如何，这项研究都为攻克 2 型糖尿病奠定了重要基础。