综述：NLRP3 炎性小体在神经炎症和中枢神经系统疾病中的作用

这篇综述聚焦 NLRP3 炎性小体，阐述其在中枢神经系统（CNS）疾病中的关键作用及治疗靶点。

　　

引言

神经炎症在中枢神经系统（CNS）疾病的发病机制中至关重要，它不仅是疾病进展的结果，更是推动疾病发展的因素之一。NLRP3（NOD 样受体家族含 pyrin 结构域蛋白 3）作为一种模式识别受体，在小胶质细胞和星形胶质细胞中广泛表达，其形成的炎性小体在感知到压力或损伤时会促进神经炎症。

NLRP3 炎性小体是一种细胞内多蛋白复合物，其激活可介导炎症反应，在清除受损细胞和促进组织修复方面发挥着重要作用。然而，不受控制的炎性小体激活所引发的神经炎症，会导致神经功能障碍，甚至引发多种中枢神经系统疾病，如多发性硬化（MS）、帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和中风等。因此，深入了解 NLRP3 炎性小体在大脑中的激活机制，对于开发中枢神经系统疾病的治疗策略至关重要。

目前认为，NLRP3 炎性小体可通过经典激活途径和非经典途径被激活。经典途径的激活需要两个步骤：启动步骤和激活步骤。在启动步骤中，Toll 样受体（TLRs，如 TLR4）可诱导转录因子 NF-κB 的激活，促进 NLRP3 和前体 IL-1β 的表达。激活步骤则涉及 NLRP3 炎性小体激动剂的识别，以及炎性小体的组装和激活。NLRP3 激活和组装的上游信号包括多种分子和细胞事件，如 K?外流、Cl?外流、Na?内流、线粒体功能障碍、活性氧（ROS）释放、线粒体 DNA（mtDNA）释放和溶酶体损伤等。

当机体受到病原微生物入侵或遭受内源性损伤时，NLRP3 被激活，随后招募含 CARD 结构域的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱天冬酶 - 1（caspase-1）形成炎性小体。NEK7（NIMA 相关激酶 7）是新发现的 NLRP3 炎性小体组成蛋白，它通过与 NLRP3 相互作用，促进炎性小体的组装和 caspase-1 的激活。激活的 caspase-1 不仅能促进炎症细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的成熟，还能促进 Gasdermin D（GSDMD）的切割，导致其 N 端结构域转移到细胞膜上形成孔道，介导细胞焦亡，并释放促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18。

与经典途径不同，非经典途径依赖于 caspase-11（人类中的 caspase-4 和 caspase-5）的激活。在细胞内脂多糖（LPS）刺激下，小鼠的 caspase-11 和人类的 caspase-4/5 可直接与 LPS 中的脂质 A 保守结构结合并被激活。激活的 caspase-4/5/11 进一步切割 GSDMD 蛋白，促进细胞焦亡。此外，在缺乏 GSDMD 时，NLRP3 炎性小体的激活可触发 Gasdermin E，使大量 IL-1β 得以释放。caspase-3 可切割 GSDME 产生具有成孔活性的 N 端结构域（GSDME-N），将缓慢的非炎性细胞凋亡转化为快速的炎性细胞焦亡。

NLRP3 炎性小体在大脑中的激活对于清除入侵病原体和受损细胞是必要的，它通过促进修复发挥神经保护作用。然而，当 NLRP3 炎性小体异常激活或长期处于激活状态时，会导致炎症因子的持续释放，促进神经炎症。慢性神经炎症不仅会诱导神经细胞死亡，还会触发胶质细胞的异常激活，进一步扩大炎症反应，从而损害中枢神经系统的功能。因此，了解 NLRP3 炎性小体在神经炎症发生和中枢神经系统疾病病理过程中的作用至关重要。一方面，探索 NLRP3 炎性小体的激活机制以及如何有效控制其激活，以防止神经炎症的加剧非常重要；另一方面，开发针对 NLRP3 炎性小体及其上下游通路的特异性抑制剂或调节剂，可能成为治疗中枢神经系统疾病的新策略。

中枢神经系统疾病中的神经炎症

神经炎症是中枢神经系统对感染、损伤、毒素或自身免疫等有害刺激产生的正常免疫反应，是许多中枢神经系统疾病的主要病理生理特征和关键病因，包括中风、多发性硬化、阿尔茨海默病和帕金森病等。常驻胶质细胞，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元，都参与了神经炎症过程。

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，通过吞噬神经元碎片来稳定神经网络，在健康大脑的突触重塑和组织稳态维持中发挥着关键作用。然而，在中枢神经系统疾病的发病机制中，小胶质细胞可被受损神经元释放的谷氨酸、高迁移率族蛋白 1（HMGB1）和核苷酸等信号激活，诱导产生促炎细胞因子、活性氧等介导神经炎症的物质。

星形胶质细胞也是中枢神经系统固有免疫系统的重要组成部分。当神经系统受损时，星形胶质细胞通常会经历反应性星形胶质化过程，介导神经炎症。此外，它们会产生过多的炎症细胞因子和活性氧，加剧神经元细胞死亡，破坏神经回路。

多发性硬化是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，其特征是持续的炎症和脱髓鞘。在多发性硬化的早期阶段，小胶质细胞的持续激活会导致促炎细胞因子的产生，进而进一步诱导小胶质细胞激活，加剧多发性硬化的症状。LRP1 在多发性硬化的早期病理阶段表达，小胶质细胞中 LRP1 的缺失会导致促炎因子 TNF-α 的分泌增加，加剧神经炎症。同样，在多发性硬化的早期和进展阶段，激活的小胶质细胞会过度表达 P2X7R，导致各种促炎细胞因子的释放，进一步加剧神经炎症。在多发性硬化患者中，中枢神经系统中集落刺激因子 - 1 受体（CSF1R）及其配体 CSF1 的水平升高。CSF1R 抑制剂可显著降低小胶质细胞中 IL-6 和 IL-1β 的蛋白表达，从而减轻神经炎症，缓解多发性硬化症状。这些结果表明，多发性硬化早期神经炎症的发生会加剧其病理过程。

阿尔茨海默病是另一种与神经炎症密切相关的中枢神经系统疾病，多种病理因素，如 Aβ 斑块、磷酸化 tau 蛋白、促炎细胞因子和氧化应激等，均可激活小胶质细胞，诱导神经炎症。一旦被这些病理因素激活，小胶质细胞会释放许多促炎细胞因子，引发强烈的炎症反应。持续激活的小胶质细胞可能会导致持续的炎症，进而导致神经元损伤，促进淀粉样 β（Aβ）斑块的形成。

帕金森病的神经炎症也是其重要的病理特征，主要表现为中枢神经系统中小胶质细胞的激活和促炎介质的释放。这种炎症级联反应会导致多巴胺能（DA）神经元逐渐丧失，加剧运动功能障碍。

中风是一种严重的中枢神经系统疾病，具有高发病率和高死亡率，可分为缺血性中风和出血性中风两种主要类型。中风后的继发性损伤包括神经炎症、兴奋性毒性、细胞死亡和血脑屏障（BBB）破坏等。中风后，组织损伤会释放许多损伤相关分子模式，导致大脑受损区域发生神经炎症，增加氧化应激，破坏血脑屏障，直接导致神经元死亡。中风后几分钟内，小胶质细胞就会被激活，发生形态学变化，并分泌细胞因子。此外，星形胶质细胞通过招募外周免疫细胞和释放细胞因子、趋化因子来诱导神经炎症。白细胞也会释放促炎细胞因子、活性氧和基质金属蛋白酶，进一步加剧神经炎症。

NLRP3 炎性小体与神经炎症

神经炎症作为中枢神经系统疾病的关键病理原因，近年来已成为热门研究话题。越来越多的研究表明，NLRP3 炎性小体在神经炎症的发病机制中起着至关重要的作用。

NLRP3 是固有免疫系统中的重要传感器，不仅能识别外源病原体的入侵，还能感知内源性细胞损伤。在经历上游信号，如 K?和 Cl?外流、线粒体功能障碍、活性 ROS 和 mtDNA 释放以及组织蛋白酶 B 释放后，NLRP3 被激活。NLRP3 与 NEK7 特异性相互作用，炎性小体激活后，NEK7-NLRP3 的相互作用增强，导致 NEK7 与 NLRP3 寡聚化形成复合物。寡聚化的 NLRP3 通过 PYD-PYD 相互作用招募 ASC，随后促进 ASC 招募 pro-caspase-1，形成 NLRP3 炎性小体。

NLRP3 炎性小体激活后，会诱导 pro-caspase-1 的切割和激活，导致促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 成熟。此外，激活的 caspase-1 会切割 GSDMD，释放其 N 端结构域，该结构域转移到细胞膜上形成孔道，诱导细胞焦亡，进而介导 IL-1β 和 IL-18 等细胞内容物的释放。这些炎症因子不仅会诱导局部炎症反应，还可能通过血液循环影响其他器官，进一步加剧全身炎症。

虽然 NLRP3 炎性小体的激活在神经炎症的初始阶段可能通过清除病原体和细胞碎片发挥保护作用，但炎性小体的长期过度激活也会导致神经退行性变。由 NLRP3 炎性小体介导的慢性炎症会导致细胞因子的持续释放，导致神经元死亡，进一步破坏中枢神经系统的稳态。这些发现凸显了 NLRP3 在神经炎症过程中的复杂作用。

在阿尔茨海默病中，淀粉样 β 斑块的积累会触发 NLRP3 炎性小体的激活，导致 IL-1β 产生增加，随后招募免疫细胞，加剧神经元损伤。同样，在帕金森病中，α- 突触核蛋白聚集体的存在与 NLRP3 的激活有关，强调了炎性小体在病理蛋白聚集周围炎症环境中的作用。

在神经炎症过程中，NLRP3 炎性小体的激活会导致神经元损伤和功能障碍。NLRP3 的过度激活会触发胶质细胞的炎症反应，导致许多细胞因子的释放。这些细胞因子不仅会促进神经炎症的进展，还可能抑制神经元的存活和再生。此外，NLRP3 的异常激活与中风、创伤和衰老等病理状态有关，在这些情况下，神经炎症会进一步加剧疾病的进展。

针对 NLRP3 炎性小体的药物在中枢神经系统疾病小鼠模型中显示出了希望。例如，NLRP3 抑制剂 MCC950 已在神经退行性疾病动物模型中证明了改善炎症和相关病理的潜力。这些发现凸显了 NLRP3 炎性小体作为可行治疗靶点的潜力，有望减轻神经炎症对各种中枢神经系统疾病的影响。

NLRP3 炎性小体在中枢神经系统疾病中的作用

NLRP3 与多发性硬化

多发性硬化是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是中枢神经系统进行性脱髓鞘，导致严重的神经功能障碍。最近的研究表明，NLRP3 炎性小体驱动的神经炎症在多发性硬化的发病发展中起着重要作用。

外周 caspase-1 mRNA 水平与多发性硬化的严重程度相关，caspase-1 的水平与新出现的钆增强脑损伤数量有关。多发性硬化患者还表现出 caspase-1、IL-1β 和 IL-18 的表达增加。此外，在铜唑诱导的脱髓鞘和神经炎症模型中，Nlrp3 基因表达显著增加，而 Nlrp3 缺陷则抑制了神经炎症和脱髓鞘。

NLRP3 在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的诱导中起着重要作用，可能通过影响 caspase-1，进而影响 Th1 和 Th17 细胞。值得注意的是，复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者中 NLRP3 rs3806265 C 等位基因和 CC 基因型的频率明显高于复发患者和健康对照组，而缓解期患者的频率则显著降低，这表明 NLRP3 相关分子基因多态性的这些改变与多发性硬化的易感性有关。

在多发性硬化的发病机制中，NLRP3 炎性小体在诱导 T 细胞迁移到中枢神经系统中起着关键作用。为了获得迁移能力，CD4? T 细胞需要通过 NLRP3 炎性小体被足够的抗原呈递细胞激活，进而上调趋化相关蛋白，这一过程依赖于 NLRP3。与野生型小鼠相比，Nlrp3 基因敲除（KO）小鼠脊髓和外周淋巴组织中 Th1 和 Th17 细胞的数量减少，导致 EAE 相关症状显著减轻。

研究还发现，小胶质细胞中 ASC 的特异性缺失可减轻 EAE 发病过程中的 T 细胞扩增和中性粒细胞募集。此外，对 12 名健康对照和 44 名未经治疗的多发性硬化患者的外周血单核细胞进行 RNA 测序，发现原发性进展型多发性硬化患者单核细胞中的 NLRP3 炎性小体过度激活，这种激活通过将脂多糖和 ATP 结合到正常的 NLRP3 炎性小体上，增加了 IL-1β 的产生。这些发现表明，NLRP3 炎性小体可能在 EAE 的发展中起着至关重要的作用，并可作为原发性进展型 EAE 的预后标志物。

虽然 NLRP3 炎性小体非依赖性的 IL-1β 在 EAE 的进展中也起作用，例如 IL-1β 可能通过 IL-1β-ARF6-ALK-SMAD1/5 途径影响 EAE，但这些靶点对 EAE 进展的影响都不如 NLRP3/IL-1β 途径显著。

NLRP3 与帕金森病

帕金森病是一种在全球范围内迅速增加的神经系统疾病，其特征是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丧失、路易体和神经突中 α- 突触核蛋白的积累以及过度的神经炎症。

帕金森病患者血浆中促炎细胞因子 IL-1β 和总 α- 突触核蛋白的水平高于对照组，且两者均与帕金森病患者运动症状的严重程度呈正相关。这些结果表明，α- 突触核蛋白和炎症相关细胞因子 IL-1β 可作为追踪帕金森病进展的有用生物标志物。

对死于帕金森病患者的中脑组织结构学分析显示，退化的中脑组织中 NLRP3 和 ASC 的表达高于对照组织。此外，对多中心队列血浆的分析表明，血浆中 NLRP3 水平升高与帕金森病状态相关，炎性小体相关蛋白可能作为患者分层以及检测和监测帕金森病患者炎症的潜在有用生物标志物。

直到一项研究表明 NLRP3 缺陷显著抑制了帕金森病的神经炎症和病理过程，才明确了 NLRP3 炎性小体衍生的神经炎症参与了帕金森病的发病和进展。NLRP3 炎性小体的成分在小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中广泛表达。在小胶质细胞中，α-Syn 原纤维和 DA 神经元变性共同激活 NLRP3 炎性小体，用 MCC950 抑制 NLRP3 可显著减少小鼠黑质中 α-Syn 聚集体的数量，防止运动障碍和黑质中多巴胺能神经元变性的发展。

也有报道称，DA 神经元中的 NLRP3 是 Parkin 的底物，Parkin 通常通过使 NLRP3 蛋白泛素化并促进其蛋白酶体降解来抑制 NLRP3 炎性小体的激活。敲低 caspase-1 可改善 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶 / 丙磺舒（MPTP/p）诱导的帕金森病模型小鼠中 DA 神经元的丢失和运动障碍。此外，caspase-1 在小鼠帕金森病发病机制中通过 caspase7/PARP1/AIF 途径调节 DA 神经元死亡。这些发现为通过抑制 caspase-1 治疗帕金森病提供了新的潜在治疗靶点。

根据先前的报道，给予脂多糖（LPS）和 6 - 羟基多巴胺（6-OHDA）的帕金森病大鼠注射侧的 NLRP3 炎性小体 mRNA 和蛋白表达水平升高，表明 NLRP3 炎性小体在这些小鼠 6-OHDA 诱导的帕金森病病理生理过程中发挥作用。通过阻断 NLRP3/caspase-1/IL-1β 轴等下游通路，可能会减少帕金森病症状的发生，这为预防和治疗帕金森病提供了新的途径。

在帕金森病小鼠模型中，靶向 NLRP3 可有效抑制帕金森病的发生和进展。经典的 NLRP3 抑制剂 MCC950 已被证实对帕金森病模型具有保护作用。其他小分子抑制剂，如山奈酚（Ka）、黄芪甲苷 IV 和穿心莲内酯，在动物模型中也显示出抑制帕金森病进展的作用，但它们在临床环境中的安全性和有效性仍有待探索。

NLRP3 与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种主要的进行性神经退行性疾病，其特征是大脑中存在细胞外淀粉样 β（Aβ）斑块和细胞内过度磷酸化的 tau 蛋白缠结。主要临床表现为进行性痴呆和其他认知障碍。近年来，阿尔茨海默病患者数量迅速增加，全球有超过 5000 万人患有痴呆症，预计到 2050 年这一数字将增加到 1.52 亿，严重威胁生命健康。因此，深入研究阿尔茨海默病的病理机制对于开发干预策略至关重要。

NLRP3 炎性小体驱动的神经炎症参与了阿尔茨海默病的病理过程。在 tau 转基因小鼠中阻断 NLRP3 可通过影响某些 tau 激酶和磷酸酶的活性，减少 tau 的过度磷酸化和聚集。此外，抑制 NLRP3 可促进周细胞存活，改善脑血管功能，减轻 tau 转基因小鼠大脑中的阿尔茨海默病病理。这些结果突出了 NLRP3 炎性小体激活在 tau 蛋白病发病机制中的重要作用。

与健康对照组相比，阿尔茨海默病患者脑脊液中 IL-1β 和 GSDMD 的表达显著增加，在阿尔茨海默病患者的脑组织和外周血单核细胞中也报道了类似结果。研究表明，少突胶质细胞糖酵解应激<在阿尔茨海默病病理过程中会诱导炎性小体激活。aβ 触发组织蛋白酶 b 释放，进而触发 nlrp3 炎性小体并促进 il-1β 和 il-18 的释放。此外，阻断 nlrp3 可改善记忆丧失并减少 aβ 沉积。在 app ps1 动物模型中，研究人员发现 nlrp3 炎性小体的激活与 6 个月时初始 aβ 沉积之间存在直接关联，证实了 nlrp3 与 aβ 的紧密联系。而且，阿尔茨海默病患者的 aβ 沉积与先天免疫系统激活有关，并在小胶质细胞中依赖炎性小体的 asc 形成中发挥作用。虽然使用抗 asc 抗体可阻止 aβ 积累和阿尔茨海默病进展，但小胶质细胞释放的 asc 斑点会迅速与 aβ 结合，增加 aβ>

近期研究证实，多种针对 NLRP3 途径的小分子药物可减少 Aβ 沉积并改善阿尔茨海默病进展。MCC950 有效阻断由 Aβ 或 Tau 诱导的 NLRP3 炎性小体激活，防止 caspase-1 和 IL-1β 的切割与释放，减少 Aβ 沉积，并改善 APP/PS1 阿尔茨海默病模型中的记忆缺陷等症状。阿那白滞素（一种重组 IL-1 受体拮抗剂）可减少 Aβ 和 Tau 沉积，降低 IL-1β 水平，从而减轻 3xTg 阿尔茨海默病模型中的认知缺陷。阻断 IL-1β 或敲除白细胞介素受体 - 1（IL-1r1?/?）可分别在体内和体外减轻 Aβ 诱导的线粒体功能障碍和记忆损伤。此外，caspase-1 抑制剂 VX-765 可挽救 5 - 8 个月龄小鼠的空间记忆缺陷，减少胶质细胞增殖，并显著减少 Aβ 沉积。当停止 VX-765 治疗时，老年阿尔茨海默病模型小鼠（12 - 15 个月）的记忆缺陷会复发。VX-765 还可显著改善老年阿尔茨海默病模型小鼠的认知和空间记忆缺陷，这些小鼠表现出大量 Aβ 积累和小胶质细胞炎症。

总之，这些结果表明 NLRP3 炎性小体是阿尔茨海默病的潜在干预靶点。

NLRP3 与中风

中风是一种常见的中枢神经系统疾病，也是全球致残和致死的主要原因之一。缺血性中风占所有中风的 60 - 70%，是第二大死因。研究检查中风患者的脑组织样本发现，IL-1β、IL-18 和 NLRP3 炎性小体蛋白水平升高。同样，在中风动物模型中，Franke 等人在 2021 年报道，中风后 24 小时内 NLRP3 和其他 NLRP3 炎性小体相关基因的表达增加了 20 - 30 倍。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗可通过抑制 NLRP1 和 NLRP3 炎性小体的活性来保护这些模型中的神经元。通过大脑中动脉闭塞在 NLRP3?/?或野生型小鼠中诱导局灶性缺血，NLRP3 的缺失可通过减少梗死和血脑屏障（BBB）损伤来改善缺血性中风后小鼠的脑损伤。

NLRP3 炎性小体的激活是神经炎症和细胞焦亡的核心阶段，也是与中风后脑损伤相关的关键过程。NLRP3 炎性小体在中风后脑损伤中的广泛参与使其成为重要的治疗靶点。通过阻断 NLRP3 激活，MCC950 可改善短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）小鼠模型的中风结局。中风后用 MCC950 治疗可降低各种促炎细胞因子和 NLRP3 炎性小体成分的表达，从而以剂量依赖的方式减少梗死体积。另一种典型的 NLRP3 炎性小体抑制剂 CY-09 也被发现可改善中风后的脑炎性细胞死亡。此外，抑制 NLRP3 炎性小体的上游激活剂布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）可减少缺血性中风后的梗死体积和相关神经损伤。一系列天然化学物质也通过抑制 NLRP3 炎性小体信号在中风模型中发挥重要作用，如姜黄素、青藤碱和大黄酚可减轻缺血性中风后的脑损伤和神经功能缺损，同时减少 NLRP3 炎性小体的形成和相关信号通路。

NLRP3 与其他中枢神经系统疾病

NLRP3 炎性小体还参与了其他中枢神经系统疾病的发生和进展，如抑郁症、自身免疫性脑炎和癫痫等。

大量证据表明，抑郁症患者的大脑和血液样本中 NLRP3 炎性小体被激活。应激诱导的抑郁症会触发海马体中 NLRP3 炎性小体的激活，增加 IL-1β 的表达。通过其他方法诱导的小鼠抑郁症模型在海马体中也表现出与 NLRP3 炎性小体相关的神经炎症，这表明血清 NLRP3 炎性小体可用于检测和评估抑郁症的严重程度。在缺乏 NLRP3 的情况下，慢性应激不会导致小鼠出现抑郁行为或小胶质细胞激活，也不会抑制海马体神经发生。许多化合物，如氟西汀、MCC950 和黄连素，可通过抑制 NLRP3 炎性小体来阻断抑郁症。氟西汀通过靶向抗氧化剂 Nrf2/HO-1 并抑制 TLR4/NLRP3 炎性小体信号通路发挥治疗作用。NLRP3 基因敲除和 MCC950 均显著改善情境恐惧记忆的消退并减少焦虑样行为。黄连素通过抑制 NLRP3 炎性小体的激活改善小鼠的抑郁样行为，并通过防止突触可塑性和神经发生受损来挽救神经元损伤。

抗 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是最常见的自身免疫性脑炎。与对照患者相比，抗 NMDAR 脑炎患者的血清 NLRP3、IL-1β 和 IL-18 水平显著更高。血清中的 IL-18 和 NLRP3 与脑炎急性期的改良 Rankin 量表（mRS）评分呈正相关，这表明 NMDAR 脑炎的病理生理学可能受到 NLRP3 炎性小体途径的显著影响。在抗 NMDAR 脑炎小鼠模型中，发现 NLRP3 信号通路的过度激活会促进炎症反应和认知功能障碍。相应地，通过 MCC950 阻断 NLRP3 炎性小体对 NMDAR 脑炎具有潜在的保护作用，这表明 NLRP3 炎性小体可能是确定疾病预后的重要指标。

众多临床前研究证实，NLRP3 炎性小体途径与癫痫的发展密切相关。在癫痫动物模型中，GPR120 通过 NLRP3/Caspase-1/IL-1β 信号通路调节神经炎症。癫痫刺激可导致神经元中 NLRP3 炎性小体的表达，并诱导下游神经炎症。通过药物或基因阻断 NLRP3 可能通过减轻神经炎症来改善癫痫的进展。雷帕霉素可通过调节 NLRP3 炎性小体提高癫痫发作阈值和潜伏期，从而缓解癫痫症状。丙戊酸和呋塞米联合治疗可显著降低大鼠脑中 ASC 和 NLRP3 的蛋白表达水平，减轻癫痫的严重程度。

针对中枢神经系统疾病中 NLRP3 的治疗方法

靶向 NLRP3

作为重要的固有免疫受体，NLRP3 是 NLRP3 炎性小体的核心组件。在感知到特定刺激信号后，NLRP3 会促进与 ASC 的相互作用，进而招募并激活 caspase-1，诱导炎性小体复合物的形成。NLRP3 炎性小体介导的神经炎症推动了中枢神经系统疾病的病理进展，使得 NLRP3 成为中枢神经系统疾病极具吸引力的治疗靶点。

抑制 NLRP3 的 ATP 酶活性是一种重要的治疗策略。CY-09 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）通道抑制剂 CFTRinh-172 的类似物，是首个被报道能直接结合 NLRP3 以抑制炎性小体激活的小分子化合物，在体内具有抗炎活性。2017 年 Jiang 研究发现，CY-09 直接结合 NLRP3 中 NACHT 结构域的 ATP 结合基序，抑制其 ATP 酶活性，从而抑制 NLRP3 炎性小体的组装和激活。作为首个靶向 NLRP3 炎性小体的抑制剂，CY-09 因能抑制神经炎症而广泛应用于中枢神经系统疾病的治疗研究。据报道，CY-09 可减轻戊四氮诱导的小鼠癫痫和神经元损失，改善 3×Tg-AD 小鼠的病理并减轻认知缺陷，还能通过减少小胶质细胞中的神经炎症发挥抗抑郁样作用，同时在脑缺血 / 再灌注损伤后，通过影响低密度脂蛋白受体（LDLR）调节 NLRP3 介导的神经元焦亡。

MCC950 是一种代表性且高效的 NLRP3 抑制剂，能在纳摩尔浓度下抑制 NLRP3 激活。其作用机制是通过直接与 NLRP3 中 NACHT 结构域的 Walker B 基序相互作用，抑制 ATP 水解，进而抑制 NLRP3 炎性小体的激活。MCC950 在动物实验中对中枢神经系统疾病展现出良好的治疗效果。它能通过直接抑制 NLRP3 激活，减轻 EAE 中 IL-1β 信号传导和 T 细胞介导的炎症反应；在脊髓损伤（SCI）后，抑制神经元 NLRP3 炎性小体的激活，减少神经元凋亡，减轻损伤严重程度，促进运动功能恢复；在多种帕金森病动物模型中，缓解运动功能障碍、黑质纹状体多巴胺能神经元变性以及 α- 突触核蛋白聚集体的积累；在阿尔茨海默病的病理过程中也有良好的缓解作用，能改善神经血管重塑，防止中风后认知能力下降的恶化。

OLT1177（dapansutrile）是一种口服活性 β - 磺酰基腈化合物，通过降低 NLRP3 的 ATP 酶活性，阻止 NLRP3 与 ASC 以及 NLRP3 与 caspase-1 之间的相互作用。口服 OLT1177 可显著改善 EAE 的临床症状，减少脊髓中 CD4? T 细胞和巨噬细胞的浸润；能减轻小鼠脑出血后的脑水肿，维持血脑屏障的完整性，减少血管渗漏；在 AD 动物模型中，可降低小胶质细胞活性，减少皮质中的斑块数量，恢复突触可塑性；在 MPTP 诱导的 PD 模型中，通过抑制 NLRP3、降低 α- 突触核蛋白水平、调节黑质纹状体区域的促炎标志物，保护多巴胺能神经元免于变性，改善 PD 症状。此外，抗癌药物替万替尼（tivantinib）通过直接阻断 NLRP3 的 ATP 酶活性和后续炎性小体复合物的组装，抑制 NLRP3 炎性小体，在体内对 EAE 也有显著的预防和治疗效果，是一种有前景的炎性小体驱动疾病的治疗药物。BAY 11 - 7082 通过下调 NLRP3 的 ATP 酶活性抑制 NLRP3 激活，在创伤性脑损伤小鼠模型中，能显著降低 caspase-1 和 IL-1β 水平，在阿尔茨海默病小鼠模型中，也能抑制 NLRP3 炎性小体的激活，减轻神经元损伤和认知功能障碍。小白菊内酯（Parthenolide）是一种具有多种抗炎特性的植物倍半萜内酯，通过抑制 NLRP3 的 ATP 酶活性，抑制巨噬细胞中多种炎性小体的激活，改善创伤性脑损伤模型小鼠的神经功能缺损和神经炎症，还能抑制 Th17 细胞，缓解 EAE。

阻断 NLRP3 与 NEK7 的相互作用也是一种可行的治疗方向。冬凌草甲素（Oridonin）是唇形科植物冬凌草的主要生物活性成分，是一种具有抗肿瘤、抗炎和促凋亡作用的生物活性贝壳杉烷二萜化合物。研究发现，冬凌草甲素与 NLRP3 的 NACHT 结构域中的半胱氨酸 279 形成共价键，阻断 NLRP3 与 NEK7 的相互作用，从而抑制 NLRP3 炎性小体的组装和激活。体内实验表明，冬凌草甲素对小鼠腹膜炎、痛风性关节炎和 2 型糖尿病模型具有预防或治疗作用。在中枢神经系统疾病方面，冬凌草甲素可挽救缺血性中风早期的神经元损失，减轻 Aβ1 - 42 诱导的 AD 模型小鼠的突触损失和记忆缺陷，通过调节 PPAR - γ/AMPA 受体信号发挥抗抑郁作用，还能通过 NLRP3/caspase-1 途径在慢性癫痫小鼠模型中阻断细胞焦亡，发挥神经保护作用。

INF39 是一种无毒的不可逆丙烯酸酯诱导的 NLRP3 炎性小体抑制剂，特异性抑制 NLRP3 激活，且不影响 NLRC4 或 AIM2 炎性小体。它通过阻断 NEK7 与 NLRP3 的相互作用抑制炎性小体的组装，可抑制原代大鼠星形胶质细胞中重组蛋白 CXCL13 的功能，改善大鼠的神经性疼痛。

防止 NLRP3 的寡聚化同样具有治疗意义。曲尼司特（Tranilast）是色氨酸代谢物的类似物，最初被认定为抗组胺药，用于治疗支气管哮喘、非典型皮炎和过敏性结膜炎等炎症性疾病。研究发现，曲尼司特直接结合 NLRP3 的 NACHT 结构域，通过阻断 NLRP3 寡聚化抑制炎性小体的组装和激活。有报道称，曲尼司特可通过刺激小胶质细胞的 M2 极化，改善缺血性中风患者的预后，提高感觉运动功能，抑制炎症细胞因子的产生，减少中风模型小鼠的梗死面积；还能减轻 Aβ 诱导的认知障碍，与 rolipram 形成的杂合物可显著增加血红素加氧酶 - 1（HO-1）水平，下调磷酸二酯酶 - 4B（PDE4B）的表达，减少创伤性脑损伤，具有良好的神经保护作用。

JC124 是一种选择性 NLRP3 炎性小体抑制剂，直接靶向 NLRP3 炎性小体复合物，不改变其 ATP 酶活性。用 JC124 治疗可显著减少创伤性脑损伤诱导的皮质损伤程度、受伤大脑中的炎症细胞反应和退化神经元的数量，降低大鼠脑组织中 NLRP3、ASC、IL-1β 和 caspase-1 的蛋白表达水平。在 AD 模型小鼠中，JC124 治疗可降低大脑中可溶性和不溶性 Aβ1 - 42 的水平以及 Aβ 沉积量，增加星形胶质细胞的增殖，减少 APPβ 切割和小胶质细胞的激活，对 AD 小鼠模型起到保护作用。

靶向细胞焦亡：GSDMD/GSDME

靶向 GSDMD 是治疗中枢神经系统疾病的重要策略。GSDMD 是细胞焦亡的关键执行者，可被炎性小体激活的 caspase-1 切割，释放的 N 端结构域转移到细胞膜上形成孔道，诱导细胞焦亡，并介导促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的释放。细胞焦亡的主要功能是保护宿主免受微生物感染，但过度的细胞焦亡会导致各种炎症性疾病，包括中枢神经系统疾病。因此，针对 GSDMD 的治疗对中枢神经系统疾病的治疗具有重要意义。

例如，双硫仑（disulfiram）是一种治疗酒精成瘾的药物，是 GSDMD 孔形成的抑制剂，但对 GSDM 家族的其他成员无抑制作用。双硫仑通过共价修饰人 / 小鼠 GSDMD 中的 Cys191/Cys192 阻断孔道形成，从而防止 IL-1β 释放和细胞焦亡，有效抑制多巴胺能神经元死亡，减轻小胶质细胞激活，缓解 PD 的病理过程；还可通过下调 Th17 水平抑制 EAE 的进展。

富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，DMF）长期用于临床治疗多发性硬化，其作用机制虽尚未完全明确，但近期研究表明，DMF 或内源性富马酸会与 GSDMD 的关键半胱氨酸残基反应，形成 S-(2 - 琥珀酰)- 半胱氨酸，随后琥珀酰化的 GSDMD 会阻止其与 caspases 相互作用，限制其诱导细胞焦亡的能力。DMF 可通过靶向 GSDMD 缓解家族性地中海热和实验性自身免疫性脑炎，还能改变缺血性中风后外周和中枢神经系统的免疫环境，减少急性梗死体积，促进小胶质细胞的招募，保护神经元。

坏死磺酰胺（necrosulfonamide，NSA）最近被发现可与 GSDMD 的 Cys191 结合，通过抑制 GSDMD 的寡聚化防止巨噬细胞发生细胞焦亡。预处理 NSA 可抑制 Aβ1 - 42 诱导的皮质神经元细胞焦亡，这种抑制作用主要涉及靶向 GSDMD 和炎症因子的释放。NSA 还能通过抑制小胶质细胞的激活和反应性星形胶质化，抑制 PD 小鼠黑质中 α- 突触核蛋白的寡聚化和磷酸化，对减轻脑出血小鼠模型的急性脑损伤具有神经保护作用，可减少神经炎症。

除上述化合物外，还有一些分子也被报道可通过靶向 GSDMD 抑制细胞焦亡。衣康酸（itaconate）是一种具有迈克尔受体结构的细胞内代谢物，可直接结合 GSDMD，通过共价修饰 Cys77 干扰 caspase - GSDMD 的相互作用，抑制细胞焦亡和组织损伤，抑制冷诱导的自身炎症综合征（CAPS）患者外周血单个核细胞（PBMCs）中 NLRP3 依赖的 IL-1β 的释放。异硫氰酸苯乙酯（phenethyl isothiocyanate，PEITC）是十字花科蔬菜中的一种代谢物，是 GSDMD 的共价抑制剂，可减少急性肝损伤小鼠模型和体外实验中 NLRP3 的产生以及 caspase-1 和 GSDMD 的切割，还能抑制人胶质母细胞瘤 GBM 8401 细胞的迁移和侵袭。

Gasdermin E（GSDME）是另一种介导细胞焦亡的重要 gasdermin 蛋白家族成员。GSDME 在其连接区域被 caspase-3 特异性切割，产生 GSDME-N 片段，该片段可穿透质膜，将缓慢的非炎性细胞凋亡转化为快速的炎性细胞焦亡。GSDME 介导的细胞焦亡与中枢神经系统疾病密切相关，靶向 GSDME 可能为这些疾病提供潜在的治疗策略。次黄嘌呤（hypoxanth<次黄嘌呤（hypoxanthine）是嘌呤代谢的重要产物，有研究报道其可通过调节细胞内 ca2?超载，诱导 gsdme 依赖的内皮细胞焦亡，进而在中风时引起血管损伤和血脑屏障（bbb）破坏。maresin1 则可通过抑制 caspase-3 gsdme 介导的细胞焦亡和神经炎症，减轻脑缺血 - 再灌注损伤。aβ 处理会通过激活 caspase-3 gsdme 诱导 sh-sy5y 细胞发生焦亡，而敲低 gsdme 可减轻 app23 ps45 小鼠的炎症反应，改善认知障碍。不过目前针对 gsdme 抑制剂的研究面临诸多挑战，其抑制的分子机制尚未完全明晰，而且阻断 gsdme>

靶向其他组件：ASC、NEK7、caspase-1 和 IL-1β

ASC 是炎性小体的重要组成部分，作为衔接蛋白，它能招募 NLRP3 和 caspase-1，促进炎性小体的组装和激活，并且广泛参与多种中枢神经系统疾病。比如小胶质细胞释放的 ASC 可迅速与 Aβ 结合，增加 Aβ 寡聚体和聚集体的形成，而用抗体阻断 ASC 能够防止 AD 小鼠 Aβ 病理的加重，这表明靶向 ASC 可能是治疗中枢神经系统疾病的重要策略。石蒜碱（Lycorine，LYC）、豆蔻明（Cardamonin）、洛尼达明（lonidamine，LND）和 β - 羟基丁酸（β - Hydroxybutyrate，BHB）等都是靶向 ASC 的抑制剂。

石蒜碱是从石蒜科植物中分离出的生物碱，具有显著的抗炎活性。研究发现，石蒜碱通过靶向 ASC 的 PYD 结构域抑制 NLRP3 炎性小体激活和细胞焦亡，改善博来霉素诱导的肺纤维化，是治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的潜在先导化合物。豆蔻明是传统中草药高良姜的活性成分，能特异性阻断 ASC 寡聚化和 NLRP3 炎性小体，对 NLRP3 炎性小体驱动的疾病有良好疗效。洛尼达明作为一种抗肿瘤药物，可直接结合 ASC 并抑制其寡聚化，从而抑制 NLRP3 激活，在体内实验中显著减轻包括 EAE、缺血性中风和败血症等炎性小体相关疾病模型的炎症损伤。β - 羟基丁酸通过减少 ASC 寡聚体的组装和斑点形成，抑制 NLRP3 炎性小体活性，给 5xFAD 小鼠施用 β - 羟基丁酸可减少 Aβ 斑块的形成、小胶质细胞增殖和 caspase-1 激活。

NEK7 是钾离子外流下游 NLRP3 炎性小体激活的关键介质，它通过与 NLRP3 相互作用启动炎性小体的组装和激活，因此靶向 NEK7 的抑制剂对于抑制炎性小体激活及相关中枢神经系统疾病意义重大。恩曲替尼（Entrectinib）、黄连素（Berberine）和甘草查尔酮 B（Licochalcone B）等都能通过靶向 NEK7 抑制炎性小体激活。

恩曲替尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗癌药物，研究发现它能直接结合 NEK7 的精氨酸 121 残基（R121），阻断 NEK7 与 NLRP3 的相互作用，抑制炎性小体的组装和激活。体内研究显示，恩曲替尼可显著改善 NLRP3 炎性小体相关疾病的动物模型，如脂多糖诱导的全身炎症、腹膜炎和 2 型糖尿病等，且已被批准用于治疗高级别胶质瘤。黄连素是一种传统中药，对多种炎症相关疾病有治疗作用，其作用机制是直接靶向 NEK7 蛋白，阻断 NEK7 - NLRP3 相互作用，持续抑制 IL-1β 释放，在体内以 NEK7 依赖的方式发挥抗炎作用。黄连素能有效改善 EAE、减轻神经炎症，对 AD 和 PD 模型的症状也有显著改善。甘草查尔酮 B 可直接结合 NEK7，抑制 NLRP3 与 NEK7 的相互作用，发挥抗炎作用，对帕金森病和中风症状的改善及炎症减轻有积极效果。

caspase-1 是一种重要的半胱氨酸蛋白酶，在激活炎性小体和加工促炎细胞因子过程中发挥关键作用。近年来，针对 caspase-1 的抑制剂在多种炎症相关疾病中展现出良好疗效，如 VX-740（Pralnacasan）/VX-765、Ac - YVAD - cmk 和 CZL80 等。

VX-740（Pralnacasan）及其类似物 VX-765 通过共价修饰 caspase-1 活性位点的催化半胱氨酸残基，阻断 caspase-1 的切割以及 pro-IL-1β/18 的产生，在治疗类风湿关节炎（RA）和骨关节炎（OA）的小鼠模型中表现出良好的抗炎效果和治疗成果。小分子 caspase-1 抑制剂 VX-765 可剂量依赖性地逆转 AD J20 小鼠模型中的情境和空间记忆缺陷，改善神经炎症和 Aβ 积累的影响，为抑制 caspase-1 治疗阿尔茨海默病的认知缺陷和病理提供了证据。Ac - YVAD - CMk 是一种选择性不可逆 caspase-1 抑制剂，可抑制脑出血后 pro-caspase-1 的激活，减轻脑水肿，降低小胶质细胞的激活水平，下调炎症相关因子的表达，改善脑出血大鼠的行为表现，还能显著改善中风后小鼠的认知功能，逆转海马脑容量的变化。CZL80 作为另一种重要的 caspase-1 抑制剂，可通过阻断谷氨酸能传递终止地西泮耐药的癫痫持续状态，对难治性癫痫持续状态的临床治疗具有重要意义。

IL-1β 是炎性小体激活后介导炎症反应的促炎细胞因子，其过量产生会引发多种中枢神经系统疾病。阻断 IL-1β 信号的药物在许多神经炎症性疾病中显示出益处，使其成为这些疾病有前景的治疗靶点。卡那单抗（Canakinumab）是一种人抗 IL-1β 单克隆抗体，通过中和 IL-1β 信号抑制自身免疫性疾病患者的炎症反应，用于治疗冷吡啉相关的周期性综合征（临床特征包括荨麻疹皮疹和发热，涉及中枢神经系统和肌肉骨骼系统）。

结论与展望

综上所述，NLRP3 炎性小体在中枢神经系统疾病，如多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和中风等的病理生理过程中扮演着复杂且关键的角色。其形成和激活伴随着 IL-1β 和 IL-18 的产生以及细胞焦亡，进而介导炎症反应。NLRP3 炎性小体不仅在神经系统疾病的发展中意义重大，还可能成为治疗的靶点。深入研究 NLRP3 炎性小体的机制及其在各种中枢神经系统疾病中的作用，有助于更好地理解神经炎症的本质。

目前，针对 NLRP3 以及参与 NLRP3 炎性小体激活的其他组件（如 GSDMD、GSDME、NEK7、ASC、caspase-1 和 IL-1β）的抑制剂不断涌现，为中枢神经系统疾病的预防和治疗提供了新的思路和策略。然而，尽管许多化合物已被报道可通过抑制 NLRP3 炎性小体缓解中枢神经系统疾病，但仍面临一些关键挑战。

首先，ASC、caspase-1、GSDMD 和 IL-1β 是多种炎性小体的常见组成部分，开发针对这些分子治疗中枢神经系统疾病的 NLRP3 炎性小体抑制药物可能存在脱靶效应。其次，血脑屏障在保护大脑免受损伤的同时，也阻碍了药物进入大脑发挥作用，小分子药物如何跨越血脑屏障治疗中枢神经系统疾病仍有待进一步研究。再者，大多数 NLRP3 炎性小体抑制剂仍处于临床前研究阶段，FDA 尚未批准任何 NLRP3 特异性药物用于临床。最后，部分药物除了 NLPR3 外还有其他已知靶点，未来需要进一步确定在疾病治疗过程中是否存在脱靶效应。

NLRP3 炎性小体抑制剂对中枢神经系统疾病的临床治疗效果还需深入研究。鉴于药物的选择性、代谢情况以及潜在的显著副作用，如何优化药物设计？单克隆抗体和 RNA 干扰技术能否应用？是否有更有效的新型靶向药物？是否需要不同作用机制的联合治疗？这些都是未来研究需要探索的方向。

尽管 NLRP3 抑制剂的开发面临挑战，但其潜在的临床应用前景广阔。未来的研究需要明确 NLRP3 在不同类型中枢神经系统疾病中的具体作用，探索个性化的治疗方法。此外，临床试验的开展将为 NLRP3 靶向治疗的安全性和有效性提供重要证据。