肿瘤治疗新突破：利用超急性排斥反应快速杀灭癌症

为解决溶瘤病毒（OV）疗法临床疗效优化难题，研究人员用表达猪 GT7基因的新城疫病毒（NDV）治疗癌症，患者疾病控制率达 90%，凸显新疗法潜力。

　　# 肿瘤治疗新希望：开启超急性排斥反应抗癌新时代
在肿瘤治疗领域，一直以来，科研人员都在不断探索更为高效、精准的治疗手段。溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）疗法作为一种新兴的肿瘤治疗策略，备受关注。它利用肿瘤特异性复制的病毒来治疗各类实体肿瘤，其原理是病毒在肿瘤组织中感染、复制，通过产生和释放病毒相关分子模式，引发局部炎症，同时癌细胞死亡会释放损伤相关分子模式以及肿瘤相关新抗原蛋白，进而激发或增强抗肿瘤 T 细胞反应，实现肿瘤的长期消退。

然而，理想很丰满，现实却很骨感。OV 疗法在实际应用中面临诸多挑战。一方面，它所诱导的炎症反应极为复杂，其效果不仅取决于感染的病毒类型，还与治疗过程中细胞死亡的形式密切相关。这就如同一个错综复杂的迷宫，让科研人员难以找到优化治疗效果的正确路径。另一方面，目前即使是已获批的溶瘤药物，由于只能通过瘤内注射给药，大大限制了其临床应用，无法充分发挥出溶瘤病毒疗法的巨大潜力。这些问题使得 OV 疗法的临床效果常常不尽如人意，难以达到预期。

为了攻克这些难题，来自美国新墨西哥大学健康科学中心内科（Department of Internal Medicine, University of New Mexico Health Sciences Center）的研究人员开展了一项创新研究。他们另辟蹊径，将目光投向了超急性排斥反应（Hyper-acute rejection）。超急性排斥反应通常发生在器官异种移植过程中，非灵长类哺乳动物体内的 α_1,3半乳糖基转移酶（α1,3 galactosyltransferase，GT）基因表达，会催化生成一种名为半乳糖 -α-1,3 - 半乳糖（galactose-α-1,3-galactose，αGal）的二糖，它存在于细胞表面糖蛋白和糖脂上。由于人类、猿类和旧世界猴的 GT 基因存在移码突变而失活，αGal 对于人类来说是一种强大的异种抗原。而且，人体肠道内的多种共生细菌也会产生 αGal，使得几乎所有人血液中都含有高水平的抗 αGal 抗体。在异种移植时，这些抗体会迅速识别非灵长类组织上的 αGal 表位，通过抗体依赖的补体 / 细胞介导的细胞毒性作用，快速攻击移植物，导致血管塌陷。此前，虽有不少人尝试将这一反应应用于癌症治疗，比如用非复制型病毒载体表达 GT 基因、使用表达 αGal 的肿瘤细胞作为癌症疫苗，但都在人体试验中折戟沉沙。

此次，研究人员创新性地构建了一种表达猪 GT₇基因的新型溶瘤新城疫病毒（Newcastle Disease Virus，NDV），即 NDV-GT。当这种病毒感染细胞后，会使 αGal 表位在细胞表面表达，进而被预先存在的抗 αGal 抗体快速识别，引发超急性排斥反应。在食蟹猴的临床前测试中，研究人员给基因编辑诱导的肝细胞癌食蟹猴进行全身性 NDV-GT 治疗。结果令人惊喜，所有接受治疗的动物体内已有的肿瘤完全病理消退，并且长期存活。更令人振奋的是，早期人体试验也传来好消息，接受治疗的患者疾病控制率达到了 90%，其中部分患者实现了病理完全缓解。要知道，这些患者几乎都是 IV 期癌症患者，此前还经历过多种其他治疗方案的失败，能取得这样的成果，无疑为癌症治疗带来了新的曙光。这一研究成果发表在《Cell Research》上。

在研究过程中，研究人员主要采用了基因编辑技术和动物模型与临床试验相结合的方法。他们利用基因编辑技术构建出表达猪 GT₇基因的溶瘤新城疫病毒 NDV-GT。同时，通过食蟹猴的动物模型进行临床前测试，评估病毒的治疗效果；在此基础上，开展早期人体试验，进一步验证该疗法在人体中的可行性和有效性。

研究结果表明：

• NDV-GT 引发超急性排斥反应：NDV-GT 感染肿瘤细胞后，会使肿瘤细胞表面表达 αGal 表位，激活超急性排斥反应，具体表现为抗体依赖的细胞毒性作用增强和血管塌陷，从而对肿瘤组织造成直接打击。
• 显著的治疗效果：无论是食蟹猴模型还是早期人体试验，都显示出 NDV-GT 在治疗癌症方面的巨大潜力。食蟹猴的肿瘤完全消退且长期存活，人体试验中疾病控制率高达 90%，部分患者病理完全缓解，这为晚期癌症患者带来了新的希望。

虽然这项研究取得了令人瞩目的成果，但仍有一些问题值得进一步探讨。一方面，目前还不清楚 NDV-GT 引发的超急性排斥反应是直接通过排斥级联反应和血管塌陷导致肿瘤消退，还是通过诱导经典的抗肿瘤 T 细胞反应间接实现肿瘤的二次消退。另一方面，NDV-GT 是基于非裂解性的 LaSota 株 NDV 构建的，若将 GT 基因导入如单纯疱疹病毒或水泡性口炎病毒等更具裂解性的病毒载体中，是否能获得相似的治疗效果，还需深入研究。此外，许多免疫疗法与免疫检查点阻断治疗联合使用时，会产生强大的协同效应，那么 NDV-GT 能否与这些免疫检查点治疗协同增效，也需要更多的临床研究来验证。

总的来说，这项研究为溶瘤病毒疗法的发展开辟了新的方向，证实了全身性溶瘤病毒治疗的临床应用潜力，也为超急性排斥反应作为一种新型癌症治疗手段提供了有力的证据。它不仅为晚期癌症患者带来了新的治疗希望，也为肿瘤免疫治疗领域注入了新的活力，激励着更多科研人员深入探索肿瘤治疗的新路径。未来，随着研究的不断深入，有望进一步优化治疗方案，提高癌症患者的生存率和生活质量。