可编程mRNA疗法：通过表观基因组调控实现单基因及多基因簇的精准表达控制——针对多种疾病的治疗新策略

编辑推荐：本研究针对基因表达异常相关疾病中传统疗法难以靶向非编码调控元件的难题，开发了名为"表观基因组控制器(EC)"的mRNA疗法平台。通过设计可编程mRNA编码的DNA结合域-效应蛋白融合体，实现了对CXCL1-8等多基因簇的持久调控（效应持续6个月），在急性肺损伤模型中显著抑制中性粒细胞迁移。该技术突破为"不可成药"靶点提供了新解决方案。

　　

在基因治疗领域，一个长期存在的困境是如何精准调控致病基因的表达水平。传统的小分子药物和基因编辑技术各有局限：前者难以靶向非编码调控区域，后者则可能造成不可逆的基因组改变。特别是在炎症性疾病和癌症中，像CXCL1-8这样的多基因簇常常协同失调，但现有技术无法实现同步调控，导致治疗效果受限。这种技术瓶颈使得许多疾病被贴上"不可成药"的标签。

Omega Therapeutics的研究团队在《Nature Communications》发表了突破性解决方案。他们开发了名为"表观基因组控制器(Epigenomic Controllers, EC)"的模块化mRNA平台技术，通过短暂表达DNA结合域与表观修饰酶的融合蛋白，实现对靶基因的持久调控。这项技术的创新之处在于将mRNA疗法的瞬时表达特性与表观遗传修饰的持久效应相结合，为精准医疗开辟了新途径。

研究团队采用了多项关键技术：1）基于锌指蛋白(ZFP)和TALE的DNA结合域设计；2）表观效应模块（如DNA甲基转移酶MQ1和KRAB抑制域）的优化组合；3）脂质纳米颗粒(LNP)递送系统；4）全基因组甲基化测序(WGMS)和染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)进行机制验证；5）使用Ai14报告基因小鼠模型评估LNP的体内分布。

"表观基因组控制器在体外展示可调谐、持久效应及PK/PD解耦特性"部分显示，通过靶向B2M和HBB基因启动子区域，单次EC处理可在K-562细胞中分别实现长达49天的基因抑制和82天的基因激活。值得注意的是，这种调控伴随着靶位点DNA甲基化水平的相应变化（B2M启动子甲基化达64%），而EC蛋白本身在4天内即降解完毕，证实了"命中即走"的独特药效学特征。

"表观基因组控制器在体内展示长期疗效"部分报道了靶向Pcsk9的EC在小鼠模型中取得的突破性成果。单次3 mg/kg剂量静脉注射后，血清Pcsk9水平被抑制长达6个月，且肝脏全基因组甲基化分析显示高度特异性——仅检测到4个差异甲基化区域，其中Pcsk9启动子变化最为显著（甲基化水平增加82.2%）。这为EC技术的安全性提供了重要证据。

"同步调控CXCL1-8基因座"部分解决了炎症性疾病治疗的关键难题。研究人员设计了两类EC：靶向CXCL8启动子的CXCL-EC1（抑制效率达99%）和靶向上游顺式调控元件(cRE)的CXCL-EC2。当联合使用时，可在人原代肺成纤维细胞中实现CXCL1-8基因簇的协同抑制（20-97%），并显著减少中性粒细胞迁移（60-80%）。机制研究表明，EC通过建立抑制性染色质标记H3K9me3，阻断了NF-κB P65的结合能力。

"在小鼠哮喘模型中验证表观控制器的治疗效应"部分完成了从体外到体内的转化研究。通过鉴定小鼠Cxcl1/2基因的功能同源调控元件，构建的MM-Cxcl-EC1/EC2联合疗法在LPS诱导的急性肺损伤模型中，单次预防给药即可减少49-59%的中性粒细胞浸润，病理评分显著改善。特别值得注意的是，这种特异性调控未出现全身性NF-κB抑制的副作用。

这项研究的意义在于建立了从靶点发现到临床前验证的完整技术体系。首先，EC平台突破了传统疗法的局限性，使精准调控非编码区域和多基因簇成为可能；其次，表观遗传记忆效应实现了"一次给药，长期有效"的治疗模式；最重要的是，该技术可适配不同组织特异性的LNP递送系统，为多种疾病的个性化治疗提供了通用解决方案。正如作者指出，这种"预编程序"式的mRNA表观疗法，不仅适用于炎症性疾病，也为癌症、代谢性疾病等领域的"不可成药"靶点带来了新的希望。