C 反应蛋白（CRP）与 LOX-1 在宫颈癌进展中的关键作用及潜在治疗新靶点

为探究 CRP 和 LOX-1 在宫颈癌进展中的作用，研究发现 CRP 促进 LOX-1 表达的宫颈癌进展，为治疗提供新方向。

　　宫颈癌是全球女性中常见的恶性疾病，每年约有 60 万新发病例和 34 万死亡病例。尽管多数患者可通过手术、放化疗等方式治疗，但仍有不少患者面临治疗失败和复发风险，尤其是局部晚期（IIB-IVA 期）患者。目前，为改善患者预后，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

在这样的背景下，大阪大学研究生院医学系、大阪国际癌症研究所等机构的研究人员开展了相关研究。他们发现 C 反应蛋白（CRP）和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体 - 1（LOX-1）在宫颈癌进展中发挥着重要作用，这一成果为宫颈癌的治疗提供了新的方向，研究论文发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为探究 CRP 及其受体 LOX-1 在宫颈癌进展中的临床意义和潜在机制，采用了多种技术方法。临床样本方面，收集了大阪国际癌症研究所 2014 年 1 月至 2020 年 3 月接受根治性放疗的宫颈癌患者（回顾性分析）以及 2022 年 7 月至 2023 年 4 月的患者（前瞻性分析）的临床数据、活检组织标本和血液样本。同时，利用在线分析软件 GEPIA，基于 The Cancer Genome Atlas（TCGA）和 Genotype-Tissue Expression 数据库验证相关基因表达。实验模型上，构建了 LOX-1 表达和非表达的宫颈癌细胞系，并建立了小鼠异种移植模型。此外，还运用了免疫组化、多重免疫荧光染色、细胞增殖实验、蛋白质免疫印迹、流式细胞术等技术进行研究。

研究结果主要包括以下几方面：

1. 预后意义：通过分析患者生存情况，发现治疗前 CRP 水平升高（CRP ≥0.3 mg/dL）与患者总生存期显著缩短相关；肿瘤 LOX-1 mRNA 表达在宫颈癌组织中显著上调，且高 LOX-1 mRNA 表达与较短的总生存期相关。进一步研究发现，治疗前 CRP 水平仅在高 LOX-1 表达的患者中有预后价值，多因素分析表明高肿瘤 LOX-1 表达和治疗前 CRP 水平升高是总生存期的独立预后因素。
2. 促进肿瘤进展机制：体外实验中，CRP 刺激 LOX-1 表达的宫颈癌细胞（ME180-LOX1）增殖，且呈剂量依赖性，这种增殖作用可被 LOX-1 抑制剂 BI-0115 抑制。同时，CRP 处理增强了 ME180-LOX1 细胞中 ERK 的磷酸化，但不诱导 AKT 磷酸化。体内实验也证实，CRP 促进了 LOX-1 表达的宫颈癌（ME180-LOX1）进展，而对 LOX-1 非表达的宫颈癌（ME180-control）影响不显著。
3. CRP 与 MDSCs 的关系及影响：免疫组化分析显示，宫颈癌组织基质中存在 LOX-1 表达细胞，高基质 LOX-1 表达的患者无进展生存期较短。多重免疫荧光染色发现，部分表达 LOX-1 的基质细胞也表达髓源性抑制细胞（MDSCs）标记物 CD33。通过对患者外周血 MDSCs 的分析，发现 LOX-1 表达的 MDSCs 与治疗前血清 CRP 水平呈正相关，且高 CRP 水平患者中 LOX-1 表达的 MDSCs 更常见。体外实验表明，CRP 处理可增加 MDSCs 中 LOX-1 和 PD-L1 的表达，增强 MDSCs 对 CD8⁺ T 细胞增殖的抑制作用，还能促进 MDSCs 存活，且这些作用部分依赖于 LOX-1。

综合研究结论和讨论部分，该研究首次证实了 LOX-1 在宫颈癌中的表达，以及 LOX-1 与 CRP 在恶性肿瘤中的相互作用，明确了治疗前血清 CRP 水平升高与 LOX-1 表达的宫颈癌患者总生存期缩短相关。CRP 可能通过刺激癌细胞和 MDSCs 上的 LOX-1 及其下游效应器，促进 LOX-1 表达的宫颈癌进展。这一发现为炎症相关和 CRP 介导的癌症进展机制提供了新的见解，也为 CRP 水平升高的癌症患者提供了新的治疗策略方向，如靶向 CRP、LOX-1、LOX-1 下游效应器（如 MAPK）或 MDSCs 等。不过，该研究也存在一些局限性，如临床研究为回顾性且在单中心进行、无法评估放疗期间顺铂的影响、不能确定 CRP 升高原因对结果的影响等，但这也为后续研究指明了方向，总体而言，该研究成果在宫颈癌研究和治疗领域具有重要意义。