认知健全的高龄老人大脑 γ- 氨基丁酸（GABA）稳定之谜：成功衰老的关键线索

研究人员探究高龄老人（85+）GABA 功能，发现认知健全者大脑 GABA 稳定，或与成功衰老相关。

　　在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，γ- 氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）就像一位低调却至关重要的 “幕后指挥官”。它作为哺乳动物大脑中的主要抑制性神经递质，在健康大脑里，能精准地微调局部和长距离的网络振荡活动，以应对外界和内部的各种刺激。从行为层面来看，GABA 介导的皮质抑制活动与一系列认知过程紧密相连，其水平更是和学习记忆、执行功能 / 工作记忆、感觉感知以及运动表现等认知领域的表现息息相关。

然而，随着年龄的增长，这个 “指挥官” 似乎也受到了影响。在正常衰老过程中，GABA 能系统功能会发生改变。动物模型和人体尸检研究表明，合成 GABA 的谷氨酸脱羧酶（GAD）水平会下降，GABA 受体亚基的表达和功能也会发生区域依赖性变化，部分 GABA 能中间神经元会选择性缺失，突触接触也会减少。这些变化最终可能导致神经元抑制功能的改变，破坏兴奋性 - 抑制性平衡。虽然此前有研究对 GABA 与衰老的关系进行了探索，但很少有研究关注到 85 岁及以上的高龄老人这一特殊群体。而且，在已有的少量涉及该群体的研究中，也没有对年轻老人和高龄老人之间的差异进行深入探究。

为了揭开高龄老人大脑中 GABA 的神秘面纱，来自美国多所高校（包括佛罗里达大学、里德学院、约翰霍普金斯大学等）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《Translational Psychiatry》上。

研究人员采用了个体参与者数据荟萃分析（Individual Participant Data Meta-Analysis）的方法，将四个新的数据集融入到先前报道的关于 GABA 水平的全生命周期模型中。为了确保研究对象的同质性，他们从麦奈特脑老化登记处（McKnight Brain Aging Registry）招募了 206 名 85 - 99 岁的社区居民，经过层层筛选，最终确定了 100 名认知健全的参与者。在研究过程中，关键的技术方法有：使用西门子 3T 扫描仪（Skyra 或 Prisma）采集 GABA⁺编辑的 MEGA-PRESS 数据，体素大小为30×30×30 mm3 ，放置在额叶中线，进行化学位移选择水抑制（CHESS）等操作；数据在 Gannet 3.3.1 中分析，以 Cr 或 H₂O 作为参考信号；运用 R 4.2.2 软件，借助 cmdstanr 和 brms 等包进行统计分析，采用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）方法估计参数。

研究结果主要有以下几个方面：

1. 全生命周期 GABA 变化趋势：通过非参数全生命周期模型发现，在大约 80 岁之后，年龄相关的皮质 GABA 差异的斜率趋于平缓。这意味着，在认知健全的高龄老人中，大脑皮质 GABA 的变化在 80 岁之后不再随着年龄增长而显著变化。
2. 年龄与 GABA 的关系：在仅针对认知健全的高龄老人的研究中，将年龄纳入预测 GABA 的模型并没有提高模型的预测性能，这进一步证实了在这个群体中，年龄与 GABA 之间可能不存在明显的关联。
3. 性别差异：探索性分析发现，高龄老人中可能存在性别差异，其中高龄男性的 GABA 水平随着年龄增长呈线性增加。
4. GABA 与认知的关系：在认知健全的高龄老人样本中，将 GABA⁺/Cr 纳入调整年龄、教育程度和灰质分数的蒙特利尔认知评估（MoCA）得分的混合效应模型中，并没有提高模型的预测性能。

研究结论和讨论部分指出，认知健全的高龄老人大脑皮质 GABA 浓度随年龄变化的斜率变平缓，这可能反映了一个最低的 GABA “阈值”，这个阈值对于维持认知功能至关重要。低于这个阈值，可能会加速兴奋性毒性过程。这一发现可以作为未来研究高龄老人群体 GABA 变化以及评估类似衰老病理过程对 GABA 介导的抑制功能影响的重要基准。此外，研究还强调了研究纳入标准和生存效应（survivorship）对观察到的高龄老人生理稳定性的影响。同时，GABA 浓度或许可以作为预测高龄老人未来认知轨迹、发病率和死亡率的生物标志物，GABA 能系统也有望成为预防或逆转正常年龄相关认知衰退以及临床治疗（如痴呆风险个体）的潜在靶点。不过，该研究也存在一定的局限性，如数据均为横断面数据，无法模拟个体斜率；没有直接比较认知健全的样本与患有轻度认知障碍（MCI）或痴呆的高龄老人；样本主要为白人且受教育程度较高等。但总体而言，这项研究为我们理解高龄老人的认知衰老机制提供了新的视角，为未来的相关研究和干预措施的开发奠定了重要基础。