解析路易体病的前驱亚型：交感与副交感神经的关键作用

为探究路易体病（LBD）发病机制，研究人员分析相关数据集，发现三种前驱亚型，意义重大。

　　

路易体病研究背景

在神经科学领域，路易体病（Lewy body disorder，LBD）一直是研究的重点，它涵盖帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等多种疾病，严重影响患者的生活质量。目前，关于 LBD 的发病机制存在诸多疑问。一方面，α- 突触核蛋白（α-synuclein）的聚集和细胞间传播虽被认为是关键致病因素，但疾病起源究竟是单灶性还是多灶性，嗅球（olfactory bulb，OB）和肠神经系统是否为主要起始部位，尚无定论。另一方面，此前研究多聚焦于中枢神经系统（central nervous system，CNS），忽视了外周自主神经系统，且对于从肠道经交感神经连接到交感干的传播途径研究甚少。此外，以往尸检研究多针对生前已确诊的 PD 或 DLB（dementia with Lewy bodies）病例，早期路易体病理阶段未得到足够关注，而确诊时路易体病理往往已广泛扩散，这给研究疾病起源和早期传播带来极大困难。

为解决这些问题，来自丹麦奥胡斯大学、美国休斯敦卫理公会医院等多个机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Nature Neuroscience》上。

研究方法

研究人员主要采用了以下关键技术方法：

1. 数据集分析：分析两个尸检数据集，包括 173 例和 129 例路易体病理阳性病例，这些病例涵盖了早期阶段的 ILBD（incidental LBD），且组织样本来自 CNS 和外周神经系统（peripheral nervous system，PNS）。
2. 分层与分组：依据大脑 - 身体优先的理论疾病模型，对尸检病例进行分层和分组。根据路易体病理的扩散程度将病例分为八个类别，再进一步分为大脑优先和身体优先亚组。
3. 免疫组化分析：对 16 个解剖区域进行免疫组化分析，检测磷酸化 α - 突触核蛋白，采用 DLB 联盟分级系统对路易体病理进行半定量分析。
4. SuStaIn 算法：运用 SuStaIn（Subtype and Stage Inference）机器学习算法，以无监督的数据驱动方式研究路易体病理的进展模式。

研究结果

1. 疾病阶段的病理扩散：研究发现，PD 或 DLB 确诊病例大多集中在第八和第七个扩散类别，表明确诊时路易体病理已广泛扩散至 PNS 和 CNS 的大部分区域。因此，研究人员将前六个扩散类别定义为 LBD 的前驱阶段，后两个定义为确诊阶段。在疾病早期，大脑优先和身体优先亚组的路易体病理模式差异明显，随着疾病进展逐渐趋同。身体优先病例在早期就出现外周组织病理，而大脑优先病例外周组织病理出现较晚。
2. 早期身体优先 LBD 中的交感神经系统病理：研究另一组尸检数据集发现，孤立的路易体病理在交感 PNS 中较为常见，而在副交感神经的背运动核（dorsal motor nucleus of the vagus，DMV）中较少见，这表明肠道到交感神经的传播途径与迷走神经传播途径可能同样重要。
3. SuStaIn 算法识别的亚型：通过 SuStaIn 算法分析，确定了 LBD 的三种亚型：大脑优先亚型，疾病起始于 OB 和杏仁核（amygdala，AMY），随后向尾部方向传播，外周器官在 CNS 病理广泛扩散后才受累；副交感身体优先亚型，初始病理出现在 DMV 和蓝斑（locus coeruleus，LC），随后涉及交感干（sympathetic trunk，SY）等区域；交感身体优先亚型，最初病理出现在 SY 和心脏（heart，HE），然后扩散到其他区域。同时发现，当路易体病理负担达到一定阈值（约 SuStaIn 阶段 29），出现明显运动症状和 / 或痴呆从而导致临床 LBD 确诊的可能性大幅增加。

研究结论与讨论

本研究取得了重要成果：一是明确了在 PD 或 DLB 诊断时，路易体病理已广泛传播；二是发现身体优先 LBD 在诊断前外周组织就开始积累路易体病理，而大脑优先 LBD 外周组织病理出现较晚；三是证实了交感神经系统在身体优先 LBD 中的重要性，孤立的路易体病理在交感 PNS 中频繁出现；四是通过 SuStaIn 算法识别出 LBD 的三种亚型。

这些发现对 LBD 的研究意义重大。在诊断方面，目前针对检测外周组织中病理 α - 突触核蛋白的诊断工具在大脑优先 LBD 前驱期的敏感性存在疑问，本研究为后续研究提供了方向。在疾病机制方面，有助于深入理解 LBD 的发病机制和病理进展过程，对未来 LBD 及其亚型的生物学定义提供了重要参考。不过，研究也存在一定局限性，如尸检数据的横断面性质限制了对路易体病理时间演变的推断，不同数据集和分析方法可能导致结果存在差异等。但总体而言，该研究为 LBD 的研究开辟了新的道路，为后续进一步研究奠定了坚实基础。