Nature Methods：构建全面的 3D 人体参考图谱

　　

以往尽管有各类研究对人体的各个部分进行探索，但缺乏一个能将人体从宏观到微观各个层次紧密联系起来的全面参考模型。现有的图谱大多局限于特定器官的参考，难以实现不同数据在统一框架下的整合与分析，这就如同拼图缺少了关键的连接部分，使得科学家们在研究人体的复杂机制时困难重重。为了填补这一空白，深入揭示人体的奥秘，人体生物分子图谱计划（HuBMAP）应运而生。

HuBMAP 旨在构建一个全面的 3D 人体参考图谱（HRA），这一图谱就像是人体的 “导航地图”，涵盖了从器官、组织到细胞、生物标志物等多个层面的信息，为研究人员提供了一个理解人体正常生理状态以及疾病发生机制的重要框架。这项研究由来自多个机构的众多专家共同协作完成，相关成果发表在《Nature Methods》上。

为了构建这一复杂而精细的图谱，研究人员运用了多种关键技术方法。在数据获取方面，通过收集来自不同个体的组织样本，包括多种器官的组织块，并对这些样本进行详细的空间注册，确保其在 3D 空间中的准确位置信息被记录下来。在数据分析层面，整合了多种技术产生的数据，如单细胞转录组数据（sc/snRNA-seq）和空间蛋白质组数据等。

利用细胞类型注释工具（比如 Azimuth）对单细胞数据进行分析，确定细胞类型；通过验证的器官映射抗体组合（OMAP）对组织中的细胞和结构进行空间定位。此外，还运用了一系列算法和工具对数据进行处理、注释和可视化，以构建完整的 HRA。

HRA 的构建与数据组成

HRA v.2.0 涵盖了 4,499 个独特的解剖结构、1,195 种细胞类型和 2,089 种生物标志物（如基因、蛋白质和脂类），这些数据来自 33 个 ASCT+B 表和 65 个 3D 参考对象。HRA 数据包括人类专家生成的信息、映射到 HRA 的实验数据以及丰富的图谱数据。例如，通过对多种组织样本的分析，确定了不同解剖结构中的细胞类型和生物标志物表达情况，为后续研究提供了基础数据。

数据处理与分析

研究人员开发了统一的计算处理管道，对多种数据类型进行处理。如 HuBMAP 的 sc/snRNA-seq 管道，基于 Salmon 准映射方法进行基因表达定量，并利用 Scanpy 和 scVelo 进行下游分析和 RNA 速度计算。对于成像数据，通过一系列图像处理步骤，包括照明校正、背景扣除和细胞分割等，获取细胞和组织结构的信息。

细胞类型预测与空间定位

通过预测细胞类型群体和组织样本的空间起源，研究人员能够更好地理解细胞在不同解剖结构中的分布规律。例如，利用 RUI 注册的组织块数据，结合细胞类型注释工具，可以预测特定组织块中可能存在的细胞类型，以及这些细胞在人体中的空间位置。

疾病研究与应用

HRA 在疾病研究方面具有重要应用价值。通过比较健康参考组织与衰老或患病组织的差异，研究人员可以深入了解组织结构和功能随年龄或疾病的变化。如在肺部疾病研究中，利用 HRA 分析健康和患病肺部组织中免疫细胞的分布和功能差异，为疾病的诊断和治疗提供了新的思路。

用户界面与工具开发

为了方便用户使用 HRA 数据，研究人员开发了多种用户界面和工具。如 HuBMAP Portal、HuBMAP Data Portal 和 HRA Portal 等，用户可以通过这些界面进行数据的搜索、探索和下载。此外，还开发了 ASCT+B Reporter、Azimuth、RUI 等工具，支持图谱的构建和使用。

研究结论

HuBMAP 构建的 3D 人体参考图谱（HRA）是生物医学领域的一项重大成果。它整合了多尺度、多模态的数据，为研究人员提供了一个全面、系统的人体参考模型，使得对人体的研究更加深入和精确。通过将解剖结构、细胞类型和生物标志物与本体相链接，并不断扩展和更新本体，HRA 为生物医学研究提供了标准化的术语和数据结构，促进了不同研究之间的交流和整合。同时，HRA 的开发是社区驱动的，众多团队的协作使得这一图谱不断完善和发展。

然而，HRA 目前也存在一些局限性。例如，细胞状态在当前的本体中尚未得到充分捕捉，部分细胞类型的注释还不够完善。未来，研究人员将进一步扩展和更新 HRA，增加新的 Azimuth 参考、OMAP 和 3D 器官，以提高图谱的质量和预测能力。此外，还将加强 HuBMAP Data Portal 和 HRA Portal 之间的链接，促进数据的共享和应用。

总的来说，HRA 的构建和应用为生物医学研究开辟了新的道路。它不仅有助于我们更好地理解人体的正常生理状态，还为疾病的诊断、治疗和药物研发提供了重要的参考依据。随着技术的不断进步和研究的深入，相信 HRA 将在生命科学和健康医学领域发挥更加重要的作用。