中和酰基辅酶 A 结合蛋白（ACBP）用于骨关节炎的实验性治疗

研究人员针对骨关节炎（OA）难题，开展 ACBP 相关研究，发现中和 ACBP 可缓解 OA，极具治疗潜力。

　　骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见且令人困扰的关节疾病，它如同一个隐匿的 “关节破坏者”，悄无声息地侵蚀着人们的关节健康。在全球范围内，OA 是导致成年人残疾的主要原因之一，尤其偏爱膝关节、髋关节、手部和脊柱等部位。它不仅让患者承受着疼痛的折磨，还严重限制了他们的活动能力，使得患者的生活质量大幅下降。想象一下，原本可以自由活动、享受生活的人们，却因为 OA 的侵袭，连简单的行走、抬手都变得异常艰难，生活逐渐陷入痛苦和不便之中。

目前，针对 OA 的治疗手段十分有限。现有的非药物治疗方法，如适度运动和物理治疗，虽然在一定程度上有助于缓解症状，但无法从根本上阻止疾病的进展；手术关节置换则存在创伤大、风险高以及费用昂贵等问题。而药物治疗方面，常用的镇痛药、非甾体抗炎药和关节内注射皮质类固醇等，只能暂时缓解疼痛和炎症，却不能逆转关节的退化。因此，寻找一种有效的 OA 治疗方法迫在眉睫，这不仅是无数患者的迫切需求，也是医学领域亟待攻克的难题。

为了攻克这一难题，来自法国巴黎西岱大学、西班牙科鲁尼亚大学等多个研究机构的研究人员组成科研团队，展开了深入研究。他们将目光聚焦于酰基辅酶 A 结合蛋白（Acyl CoA binding protein，ACBP），该蛋白由安定结合抑制剂（diazepam binding inhibitor，DBI）基因编码。研究人员推测，ACBP 或许是解开 OA 治疗难题的关键钥匙。最终，他们的研究成果发表在《Cell Death & Differentiation》杂志上。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，培养了人永生幼年软骨细胞系 T/C28a2 和人滑膜细胞 SW982，并对其进行处理，用于后续蛋白检测分析。在动物实验中，构建了 OA 小鼠模型，通过手术对小鼠膝关节进行处理诱导 OA。同时，采用免疫组化技术检测人软骨样本和小鼠膝关节组织中相关蛋白的表达；利用超声生物显微镜 B 模式分析监测小鼠关节炎症变化；通过多种评分系统对小鼠膝关节进行组织学评估，如 OARSI 评分衡量软骨损伤程度、滑膜炎症评分评估滑膜炎症情况等。此外，还使用 ELISA 测定 ACBP/DBI 浓度，通过血浆细胞因子多重分析检测血浆细胞因子浓度。

研究结果如下：

1. OA 导致 ACBP/DBI 的病理性上调：研究人员发现，在人类 OA 患者中，ACBP/DBI 血浆水平会升高。通过构建小鼠 OA 模型，他们进一步证实，手术诱导 OA 后，小鼠血浆中 ACBP/DBI 浓度显著增加，是健康对照组的约 3 倍。在细胞实验中，用促炎细胞因子 IL1β、IL6 或 TNFα 处理人 T/C28a2 软骨细胞和 SW982 滑膜细胞系后，ACBP/DBI 及其受体 γ- 氨基丁酸受体亚基 γ-2（GABRG2）在蛋白水平上调。同时，敲除 ACBP/DBI 基因或用单克隆抗体（mAb）中和细胞外 ACBP/DBI，可减轻 OA 的严重程度。这表明 OA 与 ACBP/DBI 系统之间存在双向相互作用。
2. 关节内注射抗 ACBP/DBI 抗体在功能层面缓解 OA：研究人员尝试通过关节内注射抗 ACBP/DBI 抗体（α-DBI）来局部治疗 OA。实验结果显示，α-DBI 能减少 OA 关节中免疫组化可检测到的 DBI 阳性细胞数量，抑制因 OA 导致的自噬细胞（LC3B 阳性）减少，恢复正常的自噬水平。通过动态平衡定量分析发现，接受 α-DBI 注射的小鼠体重分布不对称情况得到改善，表明这种治疗方法在功能层面上有效缓解了 OA。
3. ACBP/DBI 中和对 OA 超声表现的时间依赖性改善：利用超声生物显微镜（UBM）每月对小鼠关节炎症进行无创评估，研究人员发现，OA 膝关节中胫骨 - 股骨三角区域以及对应炎症组织的低回声区域会扩大，而注射抗 ACBP/DBI mAb 克隆 7G4a 可减轻这些 OA 相关改变。新开发的 mAb 82B2G9 与 7G4a 一样，能随时间降低 UBM 评分，对 OA 具有治疗效果。这说明不同的抗 ACBP/DBI mAb，包括具有跨物种反应性的 mAb，都可用于治疗 OA。
4. 关节内 ACBP/DBI 中和减轻组织学 OA 和全身炎症：组织学分析表明，与同型对照抗体相比，ACBP/DBI 中和显著减少了软骨破坏，降低了 OARSI 分级、分期和评分，同时减轻了滑膜炎症。此外，关节内注射 α-DBI 还降低了 OA 相关的全身血浆 ACBP/DBI 浓度升高，抑制了促炎细胞因子（IL1α、IL33、TNFα）的增加。这表明局部抑制 ACBP/DBI 可减轻局部和全身的 OA 相关炎症。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，局部注射抗 ACBP/DBI mAb 可有效减轻 OA 的组织学、超声、功能和炎症表现，抑制 ACBP/DBI 对 OA 具有治疗作用。尽管目前尚未确定关节内注射抗 ACBP/DBI mAb 的最佳剂量和给药方案，但现有的研究结果已展现出其巨大的治疗潜力。从作用机制上看，抗 ACBP/DBI mAb 属于自噬诱导剂，与当前通过刺激自噬预防或治疗 OA 的观点相符。此外，研究中还发现 OA 小鼠模型中血浆 ACBP/DBI 浓度增加，而局部注射抗 ACBP/DBI 抗体可抑制这种增加，但其具体机制仍有待进一步研究。

总之，这项研究为 OA 的治疗开辟了新的方向，局部注射抗 ACBP/DBI mAb 有望成为一种治疗 OA 的有效策略，为众多 OA 患者带来新的希望。未来，还需要在更大动物模型上进行实验，进一步评估该策略的临床应用潜力，推动其从实验室走向临床实践，真正造福患者。