谷氨酰胺新信号通路揭示癌症治疗新策略

为探究谷氨酰胺信号转导机制，研究发现其新通路，或为癌症治疗带来新方向。

　　亮点：谷氨酰胺（Glutamine）通过与热休克同源蛋白 70（HSC70）结合，阻断 HSC70 促进的含 otubain 结构域蛋白（OTUD4）降解；OTUD4 作为谷氨酰胺的传感器，通过去泛素化稳定乳酸脱氢酶 A（LDHA）蛋白；谷氨酰胺通过 OTUD4-LDHA 轴抑制干扰素 -β（IFN-β）促进的免疫原性细胞死亡（ICD）；谷氨酰胺抑制联合化疗可协同抑制肿瘤生长。
摘要：谷氨酰胺在调节基因表达的细胞信号传导中发挥作用，并影响肿瘤发生。然而，谷氨酰胺如何在细胞内转导信号仍不清楚。研究显示，谷氨酰胺与热休克同源蛋白 70（HSC70）结合，独立于已知的谷氨酰胺代谢或信号通路刺激去泛素化酶 OTUD4，通过微自噬 - 溶酶体途径稳定乳酸脱氢酶 A（LDHA），增加乳酸生成，降低干扰素 -β（IFN-β）及其靶标的表达，这些是免疫原性细胞死亡（ICD）的标志。在癌细胞系、患者来源的类器官和异种移植模型中，谷氨酰胺耗竭或谷氨酰胺转运抑制联合诱导 ICD 的化疗药物，可通过 OTUD4/LDHA 轴协同激活 IFN-β，促进 CD8⁺T 细胞募集，并抑制癌细胞生长。癌症患者中，CD8 的表达与谷氨酰胺转运体丙氨酸 / 丝氨酸 / 半胱氨酸转运体 2（ASCT2）、OTUD4 和 LDHA 的表达呈负相关。因此，研究人员确定了一种细胞内谷氨酰胺信号通路，靶向该通路是一种有前景的癌症治疗策略。