VMHdmSF1神经元：解码捕食者威胁下的神经奥秘

本文揭示 VMHdmSF1神经元编码捕食者相关多种内部状态，为理解防御行为神经机制提供关键依据。

　　### 研究背景
在动物界，快速有效的先天防御行为对于动物抵御捕食者至关重要。在啮齿动物中，先天和习得的防御反应由不同神经通路介导，但相较于条件防御反应，先天恐惧相关神经回路研究较少。

下丘脑腹内侧核背内侧和中央亚区（VMHdm/c）在哺乳动物先天防御网络中起关键作用。其中，表达核受体蛋白类固醇生成因子 1（SF1，也称为 NR5a1）的谷氨酸能神经元（VMHdm^SF1神经元），对小鼠捕食者诱发的防御行为不可或缺。已有研究表明，VMHdm^SF1神经元在捕食者遭遇时被激活，光遗传刺激可引发不同防御行为，但这些神经元在捕食者遭遇时具体编码哪些变量尚不明确。

研究方法

研究人员通过在自由活动的雄性小鼠 VMHdm^SF1神经元中表达 GCaMP7f，利用微型内窥镜进行单细胞分辨率的钙成像，记录神经元活动。实验采用定制的两室竞技场和捕食者临近度与情境测定法（PICA）等多种行为学范式，结合计算方法，在单细胞和群体水平上识别 VMHdm^SF1神经元活动所代表的变量。

研究结果

1. 生理上不同的 VMHdm^SF1神经元亚群：对 5 只小鼠共 600 个神经元的成像数据进行无监督 k-means 聚类分析，发现 VMHdm^SF1神经元存在三个不同亚群。集群 1 对大鼠呈现出强烈且持续的激活，对其他刺激反应极小，可能编码捕食者身份或特定内部状态；集群 2 对大鼠和玩具大鼠等多种刺激均有较强但短暂的激活，可能反映预期反应、普遍唤醒或新异恐惧；集群 3 则被大鼠强烈且持续抑制，此前功能未被明确。
2. VMHdm^SF1神经活动与捕食者接近度或运动活动的关系：在风险评估行为中，小鼠接近和逃离大鼠时，VMHdm^SF1神经元活动变化并非简单反映捕食者接近度。通过广义线性模型（GLM）分析表明，刺激身份（大鼠或玩具）是 VMHdm^SF1神经活动方差的主要来源，而非捕食者接近度或运动模式，暗示剩余方差可能编码内部状态变量。
3. 不同 VMHdm^SF1亚群对威胁的相反反应：在带有庇护所的两室竞技场实验中，发现 VMHdm^SF1神经元存在两个对庇护所寻求行为有相反反应的亚群 ——ShelterIN 和 ShelterOUT 细胞。它们在进入庇护所和窥视时神经反应相反，且对活鼠引入也表现出相反反应，表明 VMHdm^SF1可能编码感知威胁或 “恐惧” 的内部状态。
4. VMHdm^SF1中防御行为的稀疏运动表征：开发 PICA 模拟自然捕食者遭遇，发现不同防御模式（接近模式 N 和远离模式 F）可引发不同防御行为。但无论是冻结还是无向逃跑行为，都与 VMHdm^SF1活动无明显相关性，这些行为对神经活动方差解释不足 10%。
5. 群体编码中出现的威胁情境的可扩展表征：虽然模式 N 和 F 独立呈现时诱发的 VMHdm^SF1活动水平和动态相似，但通过 “双反转” PICA 和训练线性支持向量机（SVM）解码器，发现存在一个 “临近度编码群体”，其活动能预测动物所处模式，且活动与捕食者临近度相关。
6. VMHdm^SF1神经动态变化与个体防御行为水平变化的相关性：在 PICA 实验中，通过创建 “防御指数（DI）” 量化行为防御性，发现 DI 与 VMHdm^SF1神经元活动峰值无相关性，但与平均自相关半宽度（ACHW）和群体相关性显著相关，且临近度编码群体与 DI 的相关性更强。

研究结论

1. VMHdm^SF1神经元代表多种内部状态：VMHdm^SF1神经元除了代表威胁刺激身份外，还代表至少两种由捕食者诱发的内部状态，即特定威胁下的恐惧或焦虑状态，以及更普遍的新异恐惧或唤醒反应。
2. 安全与威胁的双向编码：VMHdm^SF1神经元存在编码安全和威胁的不同亚群，以双向、反相关的方式进行编码，这种编码方式有助于动物精细控制内部状态的强度和效价。
3. 捕食者临近度的群体编码：通过训练监督分类器，识别出一个可能代表捕食者临近度的群体，VMHdm^SF1神经元在将威胁衍生的感觉线索转化为内部情感状态方面起关键作用，该内部情感状态的强度可能控制动物在不同防御反应间的决策。
4. 防御性个体差异的神经关联：VMHdm^SF1神经元活动的幅度和持续时间与个体防御性差异相关，这一发现可能与人类精神疾病如创伤后应激障碍（PTSD）相关，VMHdm^SF1神经元可能成为治疗此类疾病的潜在细胞靶点。

总的来说，该研究深入揭示了 VMHdm^SF1神经元在捕食者防御中的神经编码机制，为理解先天防御行为的神经基础提供了重要依据，也为相关疾病的研究和治疗开辟了新方向。