揭秘放射免疫疗法 “远隔效应” 的关键调控因子：SFRP2 与 PAI-1

为探究放射免疫疗法远隔效应机制，研究人员发现 PAI-1 诱导的 SFRP2high CAFs 阻碍该效应，为增强疗法效果提供靶点。

　　放射免疫疗法（radioimmunotherapy）的远隔效应（abscopal effect）指肿瘤在照射区域之外出现缩小的现象，这种效应在治疗上极具潜力，但在临床上却很少见，其背后的机制也一直不为人所知。在体内进行的全基因组 CRISPR 筛选表明，分泌型卷曲相关蛋白 2（SFRP2）是远隔效应潜在的基质调节因子。SFRP2 在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中特异性表达，并且在未受照射的肿瘤中，会因放射免疫疗法而上调。条件性敲除 CAFs 中的 Sfrp2 基因，可通过重塑血管免疫微环境，促进 CD8⁺ T 细胞向未照射肿瘤募集，进而增强远隔效应。体内谱系追踪显示，SFRP2 水平升高与放射免疫疗法驱动的周细胞谱系定向有关。血清蛋白质组学研究发现，受照射肿瘤分泌的纤溶酶原激活物抑制剂 - 1（PAI-1），可通过 LRP1/p65 轴，促使远处肿瘤周细胞发生细胞命运转变，成为高表达 SFRP2 的 CAFs。在人源化的患者来源的异种移植模型中，通过药物阻断 SFRP2 或 PAI-1，能够增强放射免疫疗法的远隔效应。这些研究结果共同表明，PAI-1 诱导产生的 SFRP2^high CAFs 是劫持远隔效应的关键基质调节因子，这为提高放射免疫疗法的疗效提供了有前景的靶点。