高剂量甲氨蝶呤治疗中叶酸解救的新进展：优化策略与风险防控

为解决高剂量甲氨蝶呤（HDMTX）治疗中叶酸（FA）解救的问题，研究人员开展相关研究，明确影响因素并给出建议，意义重大。

　　在癌症治疗的战场上，高剂量甲氨蝶呤（High-dose Methotrexate，HDMTX；≥500 mg/m2）堪称一把 “双刃剑”。它广泛用于治疗急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）、系统性和中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）淋巴瘤、骨肉瘤等多种癌症，通过抑制二氢叶酸还原酶（Dihydrofolate Reductase，DHFR），中断叶酸循环，阻止癌细胞的核酸和蛋白质合成，从而发挥抗癌作用。然而，HDMTX 在杀敌的同时，也可能 “误伤” 正常细胞，引发严重的毒性反应，尤其是在甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）排泄延迟（Delayed Methotrexate Elimination，DME）的情况下，这种毒性可能是不可逆的。

为了降低 HDMTX 的毒性，叶酸（Folinic Acid，FA）常被用于解救治疗。但目前，FA 的解救方案五花八门，存在诸多问题。例如，过度解救现象未得到充分重视，可能导致癌症复发、治疗时间延长、费用增加等不良后果；而且在 DME 时增加 FA 剂量，还可能引发高钙血症，特别是对于急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）的患者，这无疑是雪上加霜。

基于这些问题，来自瑞典、美国、德国、法国等多个国家的多学科专家团队展开了深入研究。他们通过 3 次线上圆桌会议，结合已发表的最佳证据和专家意见，对 FA 与 HDMTX 的药理学、临床效果及相互作用进行了全面分析。相关研究成果发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》杂志上。

在研究方法上，研究人员邀请了 15 位在 HDMTX 治疗领域经验丰富的临床医生，最终 9 位医生参与研究，他们来自不同专业领域。在会议前，研究人员向参与者发送了涵盖药理学、药代动力学、给药方案、疾病特异性指南以及 FA 解救潜在风险等 4 个领域的 7 个问题，并要求他们提供相关文献。在为期 9 个月的时间里，研究人员共进行了 3 次虚拟会议进行深入讨论。

研究结果如下：

• 叶酸的药理学和药代动力学：叶酸钙（Calcium Folinate）是 FA 的一种常见形式，是 L -FA 和 D -FA 的外消旋混合物，自 1979 年起就被列入世界卫生组织基本药物清单。而左亚叶酸钙（Calcium Levofolinate）和左亚叶酸钠（Sodium Levofolinate）则只含有天然活性的左旋异构体（L -FA），效力是叶酸钙的两倍。静脉注射 FA 后，L -FA 会迅速转化为活性代谢物 5 - 甲基四氢叶酸（5-Methyltetrahydrofolate，5-MTHF），5-MTHF 可绕过 MTX 对 DHFR 的阻断，重启叶酸循环。D -FA 虽被认为无活性，但高浓度时会影响 5-MTHF 的细胞内留存。在药代动力学方面，FA 静脉注射后，L -FA 和 5-MTHF 在血液中的浓度变化有其特定规律，且大部分 L -FA 经尿液排出，D -FA 则经尿液原形排出12。
• 叶酸剂量和给药方式：不同癌症的 HDMTX 治疗方案差异大，导致 FA 解救的经验性给药方案也各不相同。例如，ALL 的治疗通常包含 2 - 4 个疗程的 HDMTX，每 14 天一个疗程；骨肉瘤则涉及多个周期的新辅助和术后治疗；非霍奇金淋巴瘤的解救方案因治疗机构而异。当患者出现肾功能障碍或 DME 时，通常需要增加 FA 的剂量和给药频率3。
• 叶酸过度解救：过度解救的风险不容小觑。高剂量 FA 可能增加儿童 ALL 患者的复发风险，还可能导致骨肉瘤患者肿瘤症状恶化、CNS 淋巴瘤患者无进展生存期缩短。FA 给药过早会影响 MTX 的抗癌效果，后续 HDMTX 疗程给药时间不当，也会因之前 FA 在体内的残留而降低抗癌效果45。
• 叶酸与高钙血症：大量使用 FA 可能引发高钙血症，尤其是使用叶酸钙时。这是因为其含有钙成分，反复给药会导致钙在体内积累，可能引起心律失常、导管阻塞、肾功能恶化等严重后果。相比之下，左亚叶酸钙和左亚叶酸钠在减少高钙血症风险方面更具优势6。

研究结论和讨论部分指出，FA 是 HDMTX 治疗中不可或缺的部分，但过度解救会降低 HDMTX 的疗效，增加复发风险，在 DME 且需要增加 FA 剂量的情况下，还可能引发高钙血症，特别是对于 AKI 患者。临床医生应充分了解不同类型 FA 的特点和作用时间，避免 FA 给药过于频繁。研究人员建议，除了常用的叶酸钙，医疗机构应提供左亚叶酸钠和左亚叶酸钙，以优化 FA 解救方案。不过，后两者成本较高，在一些国家可能存在获取困难的问题，未来还需进一步研究优化 FA 剂量。这项研究为临床 HDMTX 治疗中 FA 的合理使用提供了重要指导，有助于提高癌症治疗效果，降低患者风险，推动癌症治疗领域的发展。