探秘头孢地尔：中国健康受试者的药代动力学、药效学及安全性研究成果

为评估头孢地尔（cefiderocol）在中国受试者中的安全性和药代动力学（PK）特性，研究发现其耐受性良好，有望有效治疗革兰阴性杆菌（GNB）感染。

　　# 头孢地尔在医学领域的探索之旅：从耐药困境到新希望
在当今全球医疗领域，耐药问题如同一场没有硝烟的战争，而多药耐药（MDR）的革兰阴性病原体更是其中的 “劲敌”，对人类健康构成了紧迫威胁。世界卫生组织（WHO）将碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌列为 “优先 1：关键” 病原体，急切呼唤新的有效治疗方案。在中国，根据中国抗菌药物监测网（CHINET 2023）的数据，能用于治疗 CRE 感染，尤其是针对非发酵菌感染的抗菌药物少之又少，而且这些药物在有效性和安全性方面也存在诸多问题。

在这样的困境下，头孢地尔作为首个铁载体头孢菌素，凭借独特的基于铁转运蛋白的细胞进入机制，在体外展现出对临床相关甚至一些多药耐药病原体的良好疗效。它就像一把精准的 “钥匙”，能巧妙地打开病原体的 “大门”，通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，破坏肽聚糖合成和细胞壁形成，从而让病原体 “缴械投降”。此外，其 C-3 和 C-7 侧链的重要官能团赋予它出色的外膜通透性和对 β- 内酰胺酶的稳定性，使其成为治疗由碳青霉烯耐药（CR）和多药耐药革兰阴性杆菌（GNB）引起的严重感染的有力 “候选者”。目前，头孢地尔已在美国获批用于治疗复杂性尿路感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎 ；在欧洲，也被批准用于治疗无其他治疗选择的需氧革兰阴性菌感染。

然而，此前关于头孢地尔的药代动力学（PK）和药代动力学 / 药效学（PK/PD）研究主要集中在不同种族人群，缺乏中国人群的数据。鉴于头孢地尔展现出的良好疗效以及治疗 CR 和 MDR 革兰阴性菌的迫切医疗需求，开展针对中国人群的研究迫在眉睫。

复旦大学附属华山医院的研究人员勇挑重担，开展了一项单中心、开放标签、单剂量和多剂量的 Phase I 研究。该研究从 2022 年 9 月持续至 2022 年 10 月，招募了 12 名符合条件的中国健康成年人（男女比例 1:1），旨在评估头孢地尔的 PK 特性、安全性和耐受性，并通过 PK/PD 分析预测其治疗革兰阴性杆菌感染的疗效。

研究人员在这场探索之旅中运用了多种关键技术方法。在检测血浆中头孢地尔浓度时，采用了经过验证的液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）技术；在分析 PK 特性时，借助 WinNonlin 软件（v.8.1），通过非房室分析和二室模型进行研究；为了评估 PK/PD 指标，利用 R 软件（v.4.3.1）进行蒙特卡洛模拟（MCS），并结合中国此前发表的头孢地尔药敏研究数据展开分析。

研究结果

1. 安全性和耐受性：12 名受试者顺利完成研究，均未出现严重不良事件。在单剂量给药后，未发现与药物相关的治疗突发不良事件（TEAE）；多剂量给药期间，仅 2 例（16.7%）TEAE 被认为与药物相关，表现为白细胞计数减少和嗜酸性粒细胞百分比增加，且所有 TEAE 均为轻度，无需干预即可迅速缓解。这表明中国健康受试者对 2g 头孢地尔每 8 小时一次、持续 3 小时静脉输注的给药方案耐受性良好。
2. 药代动力学特性：单剂量和多剂量给药后，头孢地尔的血药浓度随时间变化趋势相似，终末消除也相近。单剂量静脉输注后，头孢地尔的峰值浓度（Cmax?）平均为 89.44μg/mL，达峰时间（Tmax?）中位数为 3.25 小时；多剂量给药时，最后一次输注后的Cmax?（Cmax,ss?）平均为 92.89μg/mL ，Tmax?中位数为 3.03 小时。多次给药后的平均消除半衰期（t1/2,z?）为 2.67 小时，平均清除率（CLss?）为 5.39L/h，平均稳态分布容积（Vss?）为 20.9L。而且，多次给药后血浆暴露无明显蓄积，相关 PK 参数与日本和非亚洲健康受试者相比，无显著差异。这意味着头孢地尔在中国健康受试者中的 PK 特性与其他种族人群相似。
3. 头孢地尔对革兰阴性临床分离株的 MIC 分布：研究评估了 2020 年中国的 1738 株临床革兰阴性菌，发现头孢地尔对多种革兰阴性菌具有体外活性。其对肠杆菌科细菌的MIC50?和MIC90?分别为 0.12μg/mL 和 1μg/mL；对铜绿假单胞菌和不动杆菌属的MIC50?和MIC90?均为 0.25μg/mL 和 0.5μg/mL；对嗜麦芽窄食单胞菌展现出优异的抗菌活性，MIC50?≤0.03μg/mL ，MIC90?为 0.12μg/mL。
4. PK/PD 分析：采用具有一级消除的二室模型能很好地描述 2g 头孢地尔每 8 小时一次、3 小时输注的 PK 特性。以fT>MIC?为药效指标，当设定1?log10?杀灭效果的平均fT>MIC?目标为 75.0% 时，MCS 结果显示，该给药方案对 MIC≤4mg/L 的所有革兰阴性病原体感染均有效（PTA>90%）。对于肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌属，当 MIC≤4μg/mL 时，PTA>90%，估计累积反应分数（CFR）均超过 95%；对于嗜麦芽窄食单胞菌，即使 MIC 高达 8μg/mL，PTA 和 CFR 也几乎达到 100%。

研究结论与讨论

该研究首次揭示了头孢地尔在中国健康受试者中的良好安全性和 PK 特性。2g 头孢地尔每 8 小时一次、3 小时输注的给药方案耐受性良好，且预计能有效治疗中国人群中常见革兰阴性杆菌引起的感染。虽然目前的研究结论基于小规模的 Phase I 临床试验，可能需要更多数据进行模型优化和更大样本量的进一步研究，但这一成果仍具有重要意义。它为头孢地尔成为治疗成人易感革兰阴性菌感染的新选择提供了有力支持，有望在未来为临床治疗耐药革兰阴性菌感染带来新的曙光，在这场与耐药菌的 “战斗” 中增添一件强大的 “武器”。