综述：心脏黏液瘤的全面综述

心脏黏液瘤（CM）是常见良性心脏肿瘤，本文从多方面综述其研究进展，助于临床诊疗。

　　

一、引言

心脏肿物包含肿瘤样和肿瘤性病变，其恶性行为会干扰心脏血流、引发栓塞或导致电及机械功能障碍。原发性心脏肿瘤虽罕见，但原发性良性心脏肿瘤更为常见。心脏黏液瘤（Cardiac myxoma，CM）得名于其主要的黏液样间质，由富含糖蛋白和蛋白聚糖的细胞外基质以及散在的多边形细胞构成，被认为起源于能分化为内皮细胞的原始间充质细胞。由于 CM 易引发严重并发症，如栓塞、心力衰竭或猝死，因此及时诊断和治疗至关重要，手术切除是主要治疗方式，术后监测也必不可少。本文将围绕 CM 的流行病学、分子遗传学、临床表现、诊断、治疗、预后及并发症等方面展开综述。

二、流行病学

CM 是一种罕见肿瘤，其确切患病率尚不明确。一般人群中，手术切除标本的发病率为每百万居民 0.5 - 0.7%，患病率低于万分之五，尸检系列中为 0.0017% - 0.03%。在非洲，其发病频率也不明确，仅有少数病例报道。

CM 可发生于各年龄段，但多数在 30 - 60 岁发病，平均诊断年龄为 50 岁，女性略多于男性，比例约为 2:1。大多数 CM 是散发性的，仅 5 - 10% 具有家族遗传性，常发生于心房（75% 源于左心房，18% 源于右心房）。在遗传性疾病如 Carney 综合征中，年轻患者的 CM 发病无性别偏好，多在 20 岁左右发病。此外，CM 在胎儿和新生儿中极为罕见，儿童中则常见于 9 - 10 岁左右。

三、病理生理

（一）起源研究

1. 分子和免疫组化研究：基因表达谱和免疫组化结果表明，CM 可能起源于被困的胚胎前肠组织，包括具有分化为神经和上皮细胞能力的多能间充质细胞。
2. 源于心脏干细胞：有研究发现，心脏存在内源性心脏干细胞（CSCs），它们具有自我更新、克隆形成和多向分化的能力。CM 细胞表达癌症干细胞标记 CD44，且含有与原始心肌细胞表型相关的转录因子，提示多能间充质祖细胞可能是 CM 的起源。
3. 源于 Prichard 结构：Prichard 曾发现心房隔膜的某些微观心内膜结构，被认为可能与 CM 相关，CM 一度被认为起源于这些结构，它们是卵圆窝处的微小心内膜畸形，由毛细血管大小的腔隙和饱满的内皮细胞构成。
4. 血栓起源：CM 可能最初由血栓或血凝块形成，经过发育异常变化，呈现出肿瘤特征。心房隔膜等低血流区域的 CM 易促进血栓形成，且其易产生栓塞的特点也支持这一理论。
5. 化生起源：根据化生概念，CM 起源于化生，即心内膜组织中一种成人分化细胞类型（上皮或间充质）被另一种成人细胞类型替代。机械应力、炎症或基因变化等导致细胞表型改变，可能引发 CM 形成。
6. 炎症起源：CM 能产生多种生长因子和细胞因子，如白细胞介素 6（IL - 6）等，这些物质参与全身炎症反应。虽然有研究在 CM 中发现了单纯疱疹病毒 1 型（HSV1）的遗传物质和病毒抗原，但 HSV1 与 CM 发展的关系仍不明确。

（二）遗传学

10% 的 CM 通过常染色体显性遗传的 Carney 综合征（CNC）遗传，其余多为散发性。Carney 综合征是一种罕见的 X 连锁常染色体显性疾病，具有多种表型，包括心脏和心外黏液瘤、内分泌肿瘤等。该综合征与染色体 17q24 上的肿瘤抑制基因蛋白激酶 A（PKA）1 型调节亚基（R1A）PRKAR1A 的失活突变有关。CNC 患者的心脏黏液瘤通常发病年龄更小，多为男性，且肿瘤多中心，复发风险更高。

四、临床表现

CM 的临床表现多样，主要包括心内梗阻、栓塞和全身症状，这些症状因肿瘤的位置、大小和活动度而异。多数患者在初次就诊时会出现其中一种症状。

1. 心内梗阻症状：大型带蒂息肉样肿瘤常导致心内梗阻相关症状。左心房黏液瘤可引起二尖瓣反流或梗阻，导致左侧心力衰竭，出现端坐呼吸、休息或运动时呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难、头晕、间歇性体位性晕厥、猝死和肺水肿等症状，还可能引发继发性肺动脉高压和心脏瓣膜腱索损伤。右侧黏液瘤则会导致右侧心力衰竭和三尖瓣狭窄或关闭不全，表现为腹水、肝肿大、呼吸困难、下肢水肿和猝死等。此外，约 20% 的患者会出现心律失常，如房颤和房扑。
2. 栓塞症状：栓塞是 CM 常见的并发症，表面不规则的黏液瘤，如具有乳头状或绒毛状突起的肿瘤，因其质地松散、脆弱、体积较大且左心房直径增加，更容易发生栓塞。肿瘤位置决定栓塞部位，左心房黏液瘤更易引发全身栓塞（如脑和外周栓塞），常见栓塞部位包括脑、冠状动脉、主动脉、肾脏、脾脏、四肢和肺动脉等。栓塞可导致多种症状，如脑栓塞可引起头痛、恶心呕吐、肢体无力或麻木、癫痫发作、缺血性脑血管疾病等；冠状动脉栓塞可导致心肌梗死或严重心绞痛；手术切除时，黏液瘤也可能栓塞，引发肺栓塞和心源性休克。右心房黏液瘤引发的栓塞可导致肺动脉高压或致命的暴发性肺梗阻。
3. 全身症状：90% 的 CM 患者会出现全身症状，包括身体虚弱、嗜睡、疲劳、食欲不振、体重下降、持续低热、关节痛和贫血等。这些症状会导致实验室检查结果异常，如血小板减少、炎症指标升高（白细胞增多、红细胞增多症、红细胞沉降率升高）、血清 C 反应蛋白和免疫球蛋白水平升高等。全身症状的发生机制与宿主的炎症和免疫反应释放的细胞因子有关，IL - 6 在评估患者炎症状态方面比 C 反应蛋白更具临床意义。此外，CM 还可能发生继发感染，常见的病原体包括链球菌属、念珠菌属等，严重感染会使肿瘤更易发生栓塞、菌血症和弥散性血管内凝血。

值得注意的是，左心房黏液瘤在临床检查中可能与多种疾病表现相似，缺乏特异性体征。

五、诊断

1. 组织学诊断：组织学检查是诊断 CM 的必要手段，通常对手术切除的肿瘤进行检查。对于不典型病例，可能需要进行心内膜心肌活检。
2. 影像学诊断
   • 超声心动图：是诊断心脏肿瘤包括 CM 的主要方法，具有无创、安全、准确的特点。它能确定 CM 的位置、大小、附着点和活动度，可初步排除赘生物或血栓的可能。经胸和经食管超声心动图能为手术切除提供详细信息，有助于确定肿瘤位置、大小、形状及与周围结构的关系。经食管超声心动图对较小的心房肿瘤、位置异常的肿瘤和多腔室黏液瘤更敏感。CM 在超声心动图上表现为息肉样或乳头状的异质活动肿块，通过蒂与房间隔卵圆窝边缘相连，具有特征性的来回运动。
   • 其他影像学方法：胸部 X 线检查中，左心房黏液瘤患者的表现与二尖瓣疾病相似，可能出现左心房增大、肺静脉高压等。对比超声心动图可根据肿块的灌注情况辅助鉴别诊断，CM 表现为部分灌注，对比增强低于周围心肌。CT 检查中，CM 通常表现为边界清晰的球形或椭圆形肿块，增强 CT 可见不均匀强化，有时可见钙化。心脏 MRI 成像中，CM 表现为信号强度不均，反映其内部成分，对比增强后不同信号强度可提示坏死或血管增生、炎症区域。此外，胸部平片、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描和心血管造影等也可用于诊断。
3. 血液学检查：CM 患者的 C 反应蛋白和红细胞沉降率通常升高，同时可能出现贫血、白细胞增多、血小板减少、球蛋白升高和 IL - 6 升高等异常，这些异常在出现全身症状时更为明显。
4. 大体病理：CM 最常发生于左心房，其次为右心房、左心室和右心室，瓣膜黏液瘤极为罕见。大体上，CM 可为实性、息肉样，表面光滑或呈囊性、易碎、无蒂或有蒂，颜色从粉红色到棕褐色不等，可能有多个易碎的乳头状突起。切面质地柔软，呈多结节状，有纤维、胶样、黏液样和出血区域。
5. 显微镜下病理：肿瘤主要由多边形（鳞状）黏液瘤细胞组成，这些细胞呈小星状或饱满的纺锤形，单个或成束、巢状、小梁状排列，围绕薄壁血管，缺乏周细胞。细胞具有圆形或卵圆形核，染色质淡，有时可见明显核仁，细胞质丰富嗜酸性，细胞边界不清，周围为黏液样间质。间质主要为黏液样，富含黏多糖、IV 型胶原和弹性蛋白，有丝分裂罕见，无明显细胞学异型性和坏死。肿瘤常被扁平内皮细胞覆盖，有薄壁血管灌注。此外，CM 还可能出现出血、纤维化、血栓形成、钙化和坏死等继发性改变，少数（<3%）可能含有腺上皮成分，部分还可能含有造血、软骨样和胸腺组织等。
6. 免疫组化和基因检测：CM 的肿瘤细胞对多种抗体呈免疫反应，如 S100、平滑肌肌动蛋白、钙视网膜蛋白等，对部分内皮标记物呈可变染色，对 CD68（除相关炎症细胞外）和细胞角蛋白（除罕见腺上皮成分外）呈阴性染色。通过免疫组化和基因检测可发现 CNC 病例中 PRKAR1A 基因的突变。
7. 电子显微镜：黏液瘤鳞状细胞具有未成熟间充质细胞的特征，与内皮细胞和平滑肌细胞相关，含有丰富的内质网、铁沉积、核糖体等。

六、鉴别诊断

CM 的组织病理学鉴别诊断包括黏液样基质壁血栓、乳头状纤维弹性瘤、黏液样肉瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤等。壁黏液样血栓附着于心内膜壁，由纤维蛋白和红细胞组成，缺乏 CM 中的饱满肿瘤细胞，且钙视网膜蛋白阴性；乳头状纤维弹性瘤是心内膜起源的乳头状瘤，由内皮细胞覆盖，无黏液样间质和大的肿瘤细胞；恶性肿瘤如黏液纤维肉瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤与 CM 在细胞形态和结构上有明显差异。

七、治疗

1. 手术治疗：为降低栓塞风险，CM 需尽快进行手术切除，包括肿瘤及其附着点，手术通常采用正中胸骨切开、体外循环，并切除肿瘤周围的健康组织以确保完全切除。术前建议进行冠状动脉造影，以明确肿瘤的血管供应并排除冠心病，便于手术规划。对于因肿瘤切除导致心脏结构受损的患者，可能需要进行重建和修复，如使用自体心包或合成材料修补心房或心室壁，修复或置换受损的二尖瓣。近年来，机器人手术在 CM 治疗中得到应用，如 DaVinci Xi 机器人系统，具有可视化好、手术操作优势明显、术后恢复快等优点，可缩短重症监护室和住院时间，提高患者生活质量，尤其对女性患者在美容方面可能更具优势。
2. 药物治疗：由于 CM 的良性性质以及放疗可能对心脏组织造成损伤，化疗和放疗通常很少用于 CM 治疗。但对于 Carney 综合征患者的相关恶性肿瘤或手术选择有限的复发病例，可考虑这些治疗方法。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等靶向治疗药物，通过针对肿瘤生长和复发的特定分子通路发挥作用，为具有遗传异常的 CM 患者提供了更个性化的治疗选择，但手术切除仍是 CM 的主要治疗方式。
3. 新兴分子疗法：基因编辑、RNA - 基于的疗法、微小 RNA、表观遗传学、干细胞和免疫疗法等新兴分子疗法为 CM 的治疗提供了新的思路，但在研究和应用中仍面临一些障碍。

八、预后

CM 患者在完整手术切除肿瘤后，长期预后良好，手术死亡率低，术后恢复较快。然而，术后仍可能复发，家族性病例的局部复发率为 12 - 22%，散发性病例为 1 - 4%，可能与未诊断出的多灶性肿瘤和手术切除不彻底有关。因此，建议所有患者在手术后进行长期随访，通过系列经胸超声心动图监测复发情况，尤其是对于不典型黏液瘤患者。

九、并发症

1. 充血性心力衰竭：心房黏液瘤可能导致充血性心力衰竭。
2. 心律失常和瓣膜缺陷：CM 可能引起瓣膜性心脏病，肿瘤在心脏周期中进入二尖瓣或手术切除过程都可能导致二尖瓣和三尖瓣狭窄或反流。
3. 血栓栓塞并发症：左心房黏液瘤的脑栓塞常表现为缺血性中风和脑动脉瘤，需要抗凝和抗血小板治疗；右心房黏液瘤可引发肺栓塞和肺动脉瘤；全身栓塞可累及冠状动脉、肾脏和肢体动脉等多个部位，视网膜中央动脉栓塞可导致急性永久性视力丧失。
4. 感染：CM 患者可能受到细菌感染，如粪肠球菌、绿色链球菌或金黄色葡萄球菌等，引发感染性心内膜炎，出现高热、败血症和弥散性血管内凝血等症状。免疫抑制、侵入性治疗和牙科操作等是感染的危险因素，治疗需手术切除肿瘤并使用广谱抗生素。
5. 中枢神经系统并发症：脑栓塞可导致颅内压升高、脑梗死、动脉瘤形成，进而引发蛛网膜下腔或脑内出血。
6. 恶性转化：虽然心房黏液瘤多为良性，但存在自发恶性转化的可能，不过极为罕见。恶性转化可能与遗传因素、多灶性疾病和手术切除不彻底有关，恶性心房黏液瘤具有局部浸润、转移和复发的特点，且与良性肿瘤在临床症状上相似，难以区分。

十、结论

心脏黏液瘤虽罕见，但却是第二常见的原发性良性心脏肿瘤，分为家族性和散发性两种形式。CM 易引发心内梗阻、栓塞，还可能伴有类似结缔组织和炎症疾病的全身症状。手术切除肿瘤是成功治疗的关键，长期随访对于监测肿瘤复发至关重要。通过对 CM 各方面的深入了解，有助于临床医生及时诊断和合理治疗，降低患者并发症风险，改善预后。