免疫治疗不良反应新发现：非小细胞肺癌患者免疫相关内分泌毒性的关键影响因素

为探究非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫相关内分泌毒性（E-irAE），研究发现低 MLR、阳性 TGAb 及 irTD 与患者预后相关。

　　在癌症治疗的领域中，肺癌一直是 “重灾区”。根据 2020 年全球癌症统计数据，肺癌在恶性肿瘤里，患病率位居第二，死亡率更是 “登顶”。在中国，肺癌的发病率和死亡率同样高得惊人。非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要亚型，约占肺癌病例的 80 - 85%。随着对肿瘤机制研究的深入，免疫治疗为癌症患者带来了新希望，其中派姆单抗（pembrolizumab）这种常见的免疫检查点抑制剂（ICI），已被批准用于晚期 NSCLC 的治疗。

不过，免疫治疗虽有疗效，但也带来了麻烦 —— 免疫相关不良反应（irAE）。免疫相关内分泌毒性（E-irAE）就是其中常见的一种，而免疫相关甲状腺功能障碍（irTD）又是 E-irAE 里最常见的类型。虽说之前有不少研究关注过 irTD 的风险因素，可结果却莫衷一是，而且 irTD 与患者预后之间的关系也存在争议。为了弄清楚这些问题，来自宁波大学附属第一医院、浙江大学医学院附属第一医院等多家国内机构的研究人员展开了一项多中心回顾性研究，相关成果发表在《BMC Pulmonary Medicine》上。

这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是收集多中心患者数据，研究纳入了 2019 年 10 月 1 日至 2023 年 9 月 30 日期间接受派姆单抗治疗的 NSCLC 患者；其次，对患者进行多种指标监测，包括甲状腺功能、促肾上腺皮质激素、皮质醇、性激素、血糖等；最后，运用统计学分析方法，如 Wilcoxon 检验、卡方检验、逻辑回归分析、Kaplan-Meier 法等，来探究相关因素与 irTD 的关系以及对患者无进展生存期（PFS）的影响 。

研究结果如下：

1. 患者特征：最初有 479 例接受派姆单抗治疗的 NSCLC 患者被纳入研究范围，经过一系列筛选排除后，最终 380 例患者进入研究。这些患者的中位年龄为 66.00（59.00 - 70.25）岁，男性居多（92.1%） 。
2. irTD 的发生率、发病时间及结果：在随访过程中，有 107 例（28.16%）患者出现 irTD。其中亚临床甲亢（Sche）最为常见，占比 44.86% ，其次是亚临床甲减（Scho，34.58%）、显性甲减（Oho，16.82%）和显性甲亢（Ohe，3.74%）。甲亢发病时间比甲减要早，大部分患者 irTD 症状呈自限性，不过 Oho 患者中需要左甲状腺素替代治疗的比例更高。
3. IH 的发生率、发病时间及结果：9 例（7.89%）患者出现免疫相关垂体炎（IH），中位发病时间为 42.57（25.14 - 62.29）周。患者多为鳞状细胞癌，都有促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏的情况，大部分患者经糖皮质激素替代治疗后预后良好。
4. DM 的发生率、发病时间及结果：3 例（2.63%）患者在治疗期间出现免疫相关糖尿病（DM），中位发病时间 30.43（20.64 - 34.93）周，均为暴发性 1 型糖尿病，经过对症治疗血糖控制稳定后，患者继续接受派姆单抗治疗。
5. 临床特征和生物标志物：通过分析发现，单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、基线时甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）的阳性表达与 irTD 的发生相关。进一步多因素分析表明，只有 MLR（OR = 0.060 ，95% CI 0.000 - 0.375；p = 0.015）和基线 TGAb（OR = 31.898 ，95% CI 1.516 - 671.367；p = 0.026）与 irTD 的发生有关。
6. 生存结果：Kaplan-Meier 生存分析显示，发生 irTD 的 IV 期 NSCLC 患者的 PFS 明显长于未发生者；亚组分析发现，IV 期 NSCLC 患者中 Scho 组的 PFS 较无 irTD 患者有显著改善。多因素 Cox 回归分析表明，性别（HR = 0.493 ，95% CI0.291 - 0.834；p = 0.008）和 irTD 的发生（HR = 0.603 ，95% CI 0.397 - 0.916，p = 0.018）是预后良好的独立预测因素。

综合研究结论和讨论部分来看，此次研究明确了 E-irAE 在 NSCLC 患者中的临床和生化特征。研究发现基线时 TGAb 阳性和低 MLR 水平与 irTD 的发生有关，而且 irTD 和男性患者是 PFS 延长的独立保护因素。不过研究也存在局限性，比如回顾性研究设计可能带来偏倚，样本量对于亚组分析可能不足，部分患者监测不规律、治疗时间短以及抗体评估缺失等。但无论如何，这项研究为后续进一步探究 E-irAE 提供了重要参考，未来还需要前瞻性大规模研究来进一步验证这些发现，从而更全面地了解 E-irAE，为 NSCLC 患者的治疗提供更有力的支持。