综述：ABCG2 c.421 C>A (rs2231142) 单核苷酸多态性对瑞舒伐他汀调脂疗效的影响：一项荟萃分析

本文通过荟萃分析，探究 ABCG2 c.421 C>A (rs2231142) SNP 对瑞舒伐他汀（RST）调脂疗效的影响。

　　### 心血管疾病与血脂调节及瑞舒伐他汀的作用
心血管疾病（CVD）是全球范围内对人类生命健康威胁最大的原发性慢性非传染性疾病，高胆固醇血症是其重要危险因素。在临床实践中，降脂治疗的主要目的是通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，来有效降低动脉粥样硬化和心血管疾病风险，用于预防原发性和继发性心血管疾病以及治疗血脂异常。

瑞舒伐他汀（RST）作为常用的降脂药物，其降脂效果在个体间存在显著差异。研究发现，这种差异与相关药物基因的多态性密切相关，其中腺苷三磷酸结合转运蛋白 2（ABCG2）的基因变异备受关注。

ABCG2 基因的奥秘

ABCG2 基因编码乳腺癌耐药蛋白（BCRP），它广泛分布于人体的大脑、肾脏、肝脏、胎盘、小肠等组织。BCRP 是 RST 的主要外排转运体，能够通过水解 ATP 获取能量，主动将内源性和外源性物质排出细胞外。基于其分布位置和功能，ABCG2 被视为细胞的 “守门人”，一方面有助于清除内源性化学物质，另一方面保护组织免受毒素和外源性物质等危险化合物的侵害。

ABCG2 c.421C>A 单核苷酸多态性（SNP）是 ABCG2 基因中最常见的变异之一。当胞嘧啶（C）转变为腺嘌呤（A）时，会导致 BCRP 多肽中的赖氨酸（Lys）被谷氨酰胺（Gln）取代，进而降低 BCRP 对 RST 的转运能力。此外，该突变还可能使细胞膜上 BCRP 的表达降低 30 - 40%，减少 RST 从肝细胞和肠细胞的外排，提高体内 RST 浓度，增强其降脂效果。值得注意的是，c.421C>A 突变在亚洲人群中的频率为 35%，远高于非亚洲人群（14%），但该突变对亚洲个体 RST 转运的影响还需进一步研究。

研究目的与方法

目前，关于 ABCG2 c.421C>A 多态性对 RST 疗效影响的研究结果并不一致。为了给临床个性化治疗提供循证依据，该研究采用荟萃分析的方法，系统评估 ABCG2 c.421C>A SNP 对 RST 降脂疗效的影响。

研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）标准。纳入标准包括：研究对象为接受 RST 治疗且未联合其他降脂药物的血脂异常患者；对患者进行 ABCG2 c.421C>A (rs2231142) 多态性检测，检测时间和方法不限；研究提供患者的 ABCG2 c.421C>A 基因型信息；提供患者治疗前后血脂指标（LDL-C、HDL-C、总胆固醇（TC）、TG）的平均变化百分比。排除标准有：综述、会议论文、病例报告、信件和动物实验；重复发表的文献；信息不完整的患者；无法提取或获取实验数据的研究。

文献检索范围涵盖 PubMed、Cochrane 图书馆、Embase、Web of Science、中国期刊全文数据库和万方数据库，检索时间从数据库建立至 2024 年 9 月 1 日。由两名研究者独立根据纳入和排除标准筛选文献，如有分歧则由第三名研究者进行讨论或干预评估。提取的数据包括第一作者、发表年份、研究国家、样本量、治疗方案、基因分型技术、研究设计和结果指标等。

采用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估纳入文献的质量，该量表基于研究人群选择、组间可比性和暴露 / 结局因素评估三个方面，总分 9 分，1 - 4 分表示低质量文献，5 - 6 分表示中等质量文献，7 - 9 分表示高质量文献。使用 RevMan 5.4 软件进行荟萃分析，提取的连续数据以均值 ± 标准差表示。通过计算均值差（MD）及其 95% 置信区间（CI）来确定 rs2231142 基因型之间血脂水平的百分比变化。利用x2检验和I2检验分析研究间的统计异质性，当P≥0.1且span data-custom-copy-text="\(I^{2}50 \%\)"I2<50%时，表明研究间异质性较小，采用固定效应模型；反之（span data-custom-copy-text="\(P0.10\)"P<0.10或I2≥50%），则采用随机效应模型。若分析结果异质性较大或无法消除，则采用逐篇排除文献的方法进行敏感性分析。由于纳入的大多数研究以显性模型（CA + AA 与 CC）呈现血脂水平变化和血脂水平变化百分比，因此本研究采用显性模型以确保足够的统计效力，span data-custom-copy-text="\(P0.05\)"P<0.05被认为具有统计学意义。

研究结果

数据库检索共获得 300 篇文献，筛选排除 150 篇重复文献，阅读标题和摘要后排除 135 篇不符合标准的研究，对剩余 15 篇文献进行全文审查，最终纳入 7 项研究，排除 4 项未给出结局指标、1 项全文不可获取和 3 项必要数据缺失的研究。

这 7 项研究包括 2 项随机对照试验和 5 项队列研究，其中 4 项来自中国，2 项来自韩国，1 项来自英国，共纳入 1413 名参与者，包括 703 名野生型（CC）患者和 644 名突变型（CA + AA）患者，接受 10mg / 天或 20mg / 天的 RST 治疗，所有研究的治疗持续时间均大于 3 周。

质量评估结果显示，2 项研究为高质量，2 项研究为低质量，3 项研究为中等质量。

在对血脂指标的影响方面，7 项研究评估了 ABCG2 c.421C>A SNP 对 LDL-C 变化的影响，研究间统计异质性较小，采用固定效应模型进行荟萃分析。结果表明，与 CC 基因型患者相比，CA + AA 基因型患者的 LDL-C 水平降低幅度更大，差异具有统计学意义。不同 RST 剂量的亚组分析显示，10mg 和 20mg 剂量下差异均具有统计学意义。

2 项研究记录了 ABCG2 c.421C>A SNP 与 RST 对 HDL-C 调节的影响，由于研究间异质性较大，采用随机效应模型分析。结果显示，CA + AA 基因型患者与 CC 基因型患者在 HDL-C 水平改善方面无统计学差异。

4 项研究评估了 ABCG2 c.421C>A SNP 对 RST 降低 TC 效果的影响，研究间统计异质性较小，采用固定效应模型进行荟萃分析。结果表明，CA + AA 基因型患者与 CC 基因型患者在 TC 改善方面存在统计学差异，不同 RST 剂量的亚组分析显示差异均具有统计学意义。

3 项研究评估了 ABCG2 c.421C>A SNP 对 RST 降低 TG 效果的影响，采用固定效应模型进行荟萃分析。结果显示，CA + AA 基因型患者与 CC 基因型患者在 TG 改善方面差异具有统计学意义。亚组分析显示，20mg RST 剂量下，突变型和野生型患者的 HDL-C 改善差异不显著。

敏感性分析通过依次排除个体研究进行，排除高异质性文献后，LDL-C 差异仍具有统计学意义，表明分析结果相对稳定。进一步分析不同研究质量对结果的影响发现，低质量研究对总体结果无显著影响。

研究结论与展望

本研究表明，与 CC 型患者相比，CA + AA 型患者在接受 RST 治疗后，LDL-C、TC 和 TG 水平显著降低。这一结果与之前的研究相呼应，明确了 ABCG2 c.421C>A SNP 对 RST 降脂疗效的显著影响，尤其是在降低 LDL-C、TC 和 TG 方面。

LDL-C 是心血管疾病的重要危险因素，降低 LDL-C 水平可有效降低心血管疾病风险。本研究发现，携带 rs2231142 A 等位基因的患者，RST 降低 LDL-C 的能力显著增强，提示这类患者使用 RST 进行心血管疾病预防可能更具优势。

HDL-C 水平与心血管疾病的发生呈负相关，其主要通过促进胆固醇逆向转运发挥保护作用。TG 是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，对于 LDL-C 达标后仍有高 TG 的患者，降低 TG 有助于进一步降低 ASCVD 风险，对于严重高 TG 患者，降低 TG 还可减少胰腺炎的发生风险。

RST 作为一种亲水性药物，依赖药物转运蛋白穿过细胞膜发挥作用，ABCG2 SNP 对其药代动力学影响显著。在亚洲人群中，由于 SLCO1B1 突变频率较低，ABCG2 421C>A SNP 更可能是影响 RST 药代动力学变化的关键遗传因素。

然而，本研究也存在一些局限性。样本量较小且存在异质性问题，可能影响结果的可靠性，未来需要更多大样本、多中心研究来降低异质性，提高结果的可信度；未进行发表偏倚分析，虽初步评估偏倚可忽略，但仍需增加样本量进行更全面的评估；缺乏安全性数据，未来研究应纳入不同基因型患者的安全性数据，综合评估耐受性；种族多样性不足，主要基于亚洲人群，缺乏对其他种族的分析，未来需开展更多跨种族研究验证结果的普遍性；未探讨基因 - 环境相互作用，未来应进一步分析基因与环境因素的相互作用，更全面地解释 RST 的降脂效果。

总体而言，尽管本研究为 ABCG2 c.421C>A SNP 对 RST 降脂效果的影响提供了重要证据，但仍需更多研究加以验证。未来研究应着重关注样本量、种族多样性、安全性数据以及基因 - 环境相互作用等方面，为临床提供更全面的指导。