探秘中东、北非和土耳其地区枫糖尿症的遗传变异谱：打开精准诊疗新大门

研究人员为明确 MENAT 地区枫糖尿症（MSUD）相关遗传变异，开展系统回顾，发现独特遗传谱，意义重大。

　　# 探秘中东、北非和土耳其地区枫糖尿症的遗传变异谱：打开精准诊疗新大门
在人体这个神奇的 “小宇宙” 里，有一种名为枫糖尿症（Maple Syrup Urine Disease，MSUD）的罕见病，如同隐藏在生命密码中的 “捣蛋鬼”。它是一种遗传性代谢疾病，由支链 α- 酮酸脱氢酶（branched-chain α-keto acid dehydrogenase，BCKD）酶复合物缺乏引起。正常情况下，BCKD 酶复合物就像勤劳的 “小卫士”，负责分解支链氨基酸（branched-chain amino acids，BCAA），如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。但当这个 “小卫士” 因遗传问题 “罢工” 时，BCAA 就会在体内堆积，进而引发一系列严重问题。要是没有及时治疗，患者会出现神经系统症状、生长发育迟缓，甚至死亡。

MSUD 在全球范围内的发病率约为 1/185,000，但在中东、北非和土耳其（MENAT）地区，由于近亲结婚率较高，它的身影更为频繁地出现。沙特阿拉伯的发病率约为 1/21,490，突尼斯为 1/13,716 。尽管有不少关于 MSUD 的遗传研究，但基因型和表型之间复杂的关系却如同迷雾，一直未被完全揭开。而且，针对 MENAT 地区 MSUD 相关遗传变异的综合研究也相对较少，这就像是在疾病研究的地图上留下了一块 “空白区”。

为了填补这块 “空白”，来自卡塔尔大学（Qatar University）和哈马德医疗公司（Hamad Medical Corporation）的研究人员，如 Salma Younes、Razan Elkahlout 等，踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《BMC Medical Genomics》上，为我们了解 MSUD 带来了新的曙光。

研究人员按照严格的系统评价和荟萃分析首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses，PRISMA）指南，开展了一项系统回顾研究。他们像侦探一样，在 PubMed、Scopus、Web of Science 和 Science Direct 这四个文献数据库中，仔细搜索从数据库建立到 2023 年 12 月期间，所有与 MENAT 地区 MSUD 相关的遗传数据。同时，还通过交叉引用已检索文章的参考文献，进一步挖掘信息。

在研究过程中，他们制定了详细的纳入和排除标准，对研究对象、研究内容等进行严格筛选。最终，从 351 项研究中，筛选出 16 项符合要求的研究进行深入分析。在这 16 项研究涉及的 211 名 MSUD 患者中，研究人员共识别出 105 个与 MSUD 相关的遗传变异。

在这些变异中，77% 是 MENAT 地区特有的。从基因分布来看，BCKDHA 和 BCKDHB 基因受影响最为频繁，均占 38%，随后是 DBT 基因（23%）和 PPM1K 基因（1%） 。而且，大部分 MSUD 变异患者的父母存在近亲关系（72.5%），且多数患者为纯合基因型（90%）。疾病严重程度方面，67.3% 的患者表现为严重（经典）表型，其余为中度、轻度或中间表型。

研究还发现，不同地区的 MSUD 患者，其遗传变异的分布存在差异。在 MENAT 地区，伊朗、土耳其和沙特阿拉伯（KSA）的患者中出现了许多独特的变异。例如，在土耳其患者的 BCKDHA 基因中发现了 c.919G>A 和 c.982G>A 变异，在伊朗患者的 BCKDHA 基因中发现了 c.731G>A 和 c.833_834insCAC 变异。这些独特变异的发现，就像找到了打开当地 MSUD 遗传密码的 “特殊钥匙”。

同时，研究人员也找到了 24 个与其他人群共有的变异。这些共享变异涉及 BCKDHA、BCKDHB、DBT 和 PPM1K 基因。例如，BCKDHB 基因中的 rs398124560 变异（c.1006G>A），在沙特阿拉伯的 MSUD 患者中与严重经典型 MSUD 相关，在中国也有与 MSUD 相关的报道。

在 MSUD 的基因型 - 表型关联方面，情况较为复杂。虽然一些研究尝试将特定基因变异与 MSUD 严重程度联系起来，但不同人群之间并没有一致的关联。比如，在印度的研究中，BCKDHB 变异主要与经典型 MSUD 表型相关，而在 MENAT 地区，BCKDHB 变异的患者不仅有经典型，还有中间型和中度 MSUD。同样，BCKDHA 基因变异通常与经典严重型 MSUD 相关，但在黎巴嫩、沙特阿拉伯和土耳其的患者中，也发现了与中间型和轻度 MSUD 相关的变异。这表明，即使基因变异相同，不同人群的临床表现也可能不同，背后可能存在修饰基因或环境因素的影响。

这项研究首次系统地总结了 MENAT 地区 MSUD 相关的遗传变异，意义非凡。它为 MSUD 的诊断和预防提供了关键线索，有助于该地区开展遗传筛查，如携带者检测和产前诊断。不过，研究也存在一些局限性，如 MSUD 分类不一致、研究设计差异大等，这些都给基因型 - 表型关联分析带来了困难。未来的研究需要统一 MSUD 分类标准，加强合作与数据共享。

总的来说，这项研究就像在 MSUD 研究的道路上点亮了一盏明灯，为后续探索 MENAT 地区 MSUD 的遗传机制，以及开发更精准的诊断和治疗方法奠定了坚实基础。它让我们离攻克 MSUD 这种罕见病又近了一步，有望为更多患者带来希望。