综述：乳酸代谢和乳酸化在肺动脉高压中的作用

这篇综述聚焦肺动脉高压（PAH），探讨乳酸代谢、乳酸化与 PAH 的关联及潜在治疗靶点。

　　

一、肺动脉高压概述

肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）是一类复杂的多因素疾病，当通过右心导管测量静息时平均肺动脉压超过 20 mmHg 时可确诊。目前，PH 根据潜在病理生理机制和临床特征分为五类，其中肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是研究最为广泛的亚型。PAH 以肺动脉压力升高、肺血管阻力增加为特征，可导致右心衰竭甚至死亡，严重威胁全球各年龄段人群的健康。

PAH 可进一步分为先天性和获得性两种类型。先天性 PAH 包括特发性、遗传性 PAH 以及与先天性心脏病（Congenital Heart Disease，CHD）相关的 PAH；获得性 PAH 则与药物、毒素暴露、结缔组织病、门静脉高压、血吸虫病、HIV 感染等因素有关。近年来，PAH 的患病率约为百万分之 25，发病率约为百万分之 5 。在先天性 PAH 中，特发性肺动脉高压（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension，IPAH）最为常见，占比约 40%，而遗传性 PAH 仅占 4%。CHD 是常见的先天性畸形，约每 1000 例活产婴儿中有 8 例患病，其中 4 - 6% 的 CHD 患者可能发展为 PAH。在获得性 PAH 方面，多种药物和毒素被证实与 PAH 的发生相关，如 Benfluorex、Dasatinib 等。结缔组织病、门静脉高压、HIV 感染等疾病也会增加 PAH 的发病风险，在不同地区，这些病因的分布存在差异。

二、PAH 的发病机制

PAH 的发病机制涉及多个方面，包括代谢功能障碍、表观遗传修饰、基因突变、DNA 损伤、炎症和氧化应激等，这些因素相互作用，共同促进肺血管重塑和疾病进展。

1. 分子功能障碍：肺血管细胞中异常的信号传导和代谢失调在 PAH 的发展中起重要作用。研究发现，PAH 患者存在线粒体代谢动力学异常，表现为从葡萄糖氧化向有氧糖酵解（Warburg 效应）的代谢转变。同时，脂肪酸氧化相关基因上调，线粒体的融合和分裂平衡被打破，导致肺动脉平滑肌细胞（Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells，PASMCs）增殖能力增强。此外，离子代谢异常，尤其是钾通道功能障碍，也与 PAH 的发病相关。钾通道异常可导致 PASMCs 去极化，激活电压依赖性钙通道，增加细胞内钙浓度，进而引起血管收缩。雌激素代谢异常也在 PAH 中发挥作用，雌激素可通过下调骨形态发生蛋白受体 II 的表达，诱导 PASMCs 增殖，使女性更易患 PAH。
2. 表观遗传修饰机制：表观遗传修饰在 PAH 的发病过程中起着关键作用，主要包括组蛋白修饰、DNA 甲基化和 microRNA（miRNA）失调。组蛋白修饰中，组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylases，HDACs）的表达增加与 PAH 的血管病理变化有关，使用 HDAC 抑制剂可缓解大鼠的 PAH 症状。DNA 甲基化可影响内皮型一氧化氮合酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS）等基因的表达，进而影响 PAH 的发生发展。在 PAH 患者中，miRNA 的表达失调，如 miR - 204 的下调与 PAH 的进展和疾病严重程度相关。
3. 其他病理生理机制：基因突变也是 PAH 发病的重要因素之一，目前已发现多个基因的突变与 PAH 的发生有关，如 BMPR2、BMP9、ACVRL1 等。炎症和氧化应激在 PAH 的病理进展中也起着关键作用，PAH 患者存在免疫失调，多种细胞因子和趋化因子水平升高，炎症细胞浸润血管周围。同时，PAH 患者常伴有潜在的病毒感染，这些感染与炎症密切相关。此外，PAH 患者还存在 DNA 损伤和修复失调，PARP - 1 等参与 DNA 修复的酶表达异常，抑制 PARP - 1 可减轻 PAH 的症状。

三、乳酸化现象

1. 乳酸化的发现与机制：传统上，乳酸被视为糖酵解的代谢废物，但近年来的研究发现，乳酸可以通过一种称为组蛋白乳酸化的机制影响基因表达。在人体和小鼠细胞中，研究人员鉴定出了 28 个组蛋白乳酸化位点。乳酸进入细胞后，在乳酸辅酶 A 合成酶的作用下转化为乳酰辅酶 A，然后乳酰基通过 “writer” 酶（如 p300）转移到组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基上，形成乳酸化修饰。此外，“eraser” 酶（如 HDAC1 - 3、SIRT1 - 3）可以去除乳酸化修饰，而 “reader” 蛋白则能识别这些修饰并影响下游信号通路。除了酶促反应，乳酸还可以通过非酶促途径与蛋白质的赖氨酸残基结合，实现蛋白质的乳酸化。
2. 乳酸化的作用：乳酸化在多种细胞功能中发挥重要作用，包括调节基因表达、细胞发育、炎症、纤维化、细胞表型转换、代谢和细胞衰老等。在基因表达方面，乳酸诱导的 NBS1 乳酸化可增强 DNA 修复；在细胞发育过程中，神经发生和分化、成骨细胞分化等过程中都伴随着乳酸化水平的变化。在炎症反应中，乳酸化可调节免疫细胞功能，促进炎症发生；在纤维化进程中，乳酸化修饰在肝纤维化、肺纤维化等疾病中发挥作用。此外，乳酸化还能促进细胞表型转换，如促进 NKT 细胞向 Treg 细胞的转变，调节巨噬细胞的极化。在代谢方面，乳酸化可影响葡萄糖和脂质代谢，调节细胞的能量代谢过程；在细胞衰老方面，乳酸化与微 glial 细胞衰老和血管平滑肌细胞衰老相关。

四、乳酸与 PAH 的关系

1. 糖酵解与 PAH：糖酵解在 PAH 的发生发展中起着关键作用。研究表明，PAH 患者的糖酵解活性增强，抑制糖酵解可以抑制 PASMCs 的增殖和迁移，从而缓解甚至逆转 PAH。例如，抑制糖酵解关键酶己糖激酶（Hexokinase，HK）、丙酮酸激酶（Pyruvate Kinase，PK）等的活性，或者通过调节相关信号通路，如 PI3K/AKT/mTOR/HIF - 1α 信号通路，可以减少乳酸生成，抑制 PASMCs 增殖，改善 PAH 症状。此外，一些 miRNA，如 miR - 125a - 5p、miR - 124 等，也可以通过抑制糖酵解来缓解 PAH。
2. 乳酸代谢与 PAH：乳酸作为糖酵解的终产物，其代谢异常与 PAH 密切相关。多项研究表明，PAH 患者的血浆、组织和细胞中乳酸水平升高，且乳酸水平与 PAH 的严重程度相关。例如，在 CHD 相关 PAH 患者中，血浆乳酸水平与平均肺动脉压、肺血管阻力等指标显著相关。此外，研究还发现，运动训练可以改善 PAH 大鼠的心脏代谢重塑，降低乳酸水平；而在 PAH 患者中，血清乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）水平升高，且高 LDH 水平与患者的低生存率相关。
3. 乳酸化与 PAH：虽然目前关于乳酸化与 PAH 之间关系的研究相对较少，但已有研究表明，乳酸化可能在 PAH 的发病机制中发挥重要作用。在 PAH 患者的肺组织中，巨噬细胞的乳酸化水平升高，且乳酸化可促进巨噬细胞向 M2 表型极化，进而促进 PASMCs 的增殖和迁移。此外，乳酸化还可能通过影响代谢途径、炎症反应和纤维化过程，参与 PAH 的发生发展。例如，乳酸化可以调节 HIF - 1α 靶蛋白的表达，影响 PASMCs 的增殖；乳酸化还可以促进 METTL3 的表达，进而影响下游基因的表达，促进 PASMCs 的增殖。

五、乳酸化与其他心血管疾病

乳酸化在其他心血管疾病中也发挥着重要作用。在心血管钙化中，NR4A3 可促进糖酵解和组蛋白乳酸化，参与动脉中膜钙化过程；在动脉粥样硬化中，MCT4 介导的组蛋白乳酸化与疾病进展相关，抑制 MCT4 可减轻动脉粥样硬化。此外，运动和外源性乳酸给药可通过调节 Mecp2 的乳酸化，抑制表皮生长因子表达，减缓动脉粥样硬化进程。在心肌缺血 - 再灌注损伤（Myocardial Ischemia - Reperfusion Injury，MI/RI）中，乳酸化的作用存在争议，一些研究表明，热休克蛋白 A12A 可促进心肌细胞的有氧糖酵解和组蛋白 H3 乳酸化，保护心肌细胞免受 MI/RI 损伤；而另一些研究则发现，抑制 YTHDF2 可减轻 MI/RI 损伤，降低乳酸化水平可能是一种潜在的治疗策略。在糖尿病心肌病中，异常的乳酸代谢导致心肌细胞内乳酸和丙酮酸水平失衡，引发氧化应激和炎症反应，同时，乳酸外排增加可增强巨噬细胞的 H4K12 乳酸化，促进炎症微环境形成。在心力衰竭中，α - 肌球蛋白重链（α - Myosin Heavy Chain，α - MHC）的乳酸化可保护肌肉纤维结构和功能，维持心肌收缩力；在心肌梗死中，给予乳酸可减少巨噬细胞介导的炎症反应，促进心脏功能恢复，且 H3K18 乳酸化可增强关键修复基因的表达，参与心脏损伤后的修复过程。

六、未来展望

目前，乳酸化在 PAH 研究中仍处于早期阶段，但已展现出巨大的研究潜力。未来的研究应聚焦于深入探究乳酸化在 PAH 发病机制中的具体分子机制，明确乳酸化修饰如何影响 PAH 相关的代谢途径、炎症反应、细胞衰老和纤维化过程。结合表观基因组学和代谢组学技术，有望发现新的分子靶点，通过调节这些靶点来改善 PAH 患者的病情。针对乳酸化相关的 “writer”“eraser”“reader” 蛋白，尤其是 “reader” 蛋白的研究还相对不足，深入研究这些蛋白的功能和作用机制，将有助于开发更精准的治疗策略。此外，虽然一些针对糖酵解的治疗策略在实验中显示出一定的潜力，但这些策略在临床应用中的疗效和安全性仍需进一步验证。未来应加强临床试验研究，评估这些治疗策略对 PAH 患者的治疗效果，同时明确其是否通过影响乳酸化修饰发挥作用。研究乳酸水平对 PAH 患者各种病理生理反应的具体影响，对于确定乳酸在临床治疗中的潜在价值至关重要。明确乳酸作为预后标志物和治疗靶点的可行性，将为 PAH 的临床治疗提供新的思路和方法。

七、结论

PAH 是一种严重威胁人类健康的罕见疾病，其发病机制复杂，涉及多个方面。近年来的研究表明，乳酸代谢和乳酸化在 PAH 的发生发展中起着重要作用。乳酸作为糖酵解的重要产物，其代谢异常与 PAH 的病情严重程度密切相关；而乳酸化作为一种新兴的表观遗传修饰，也参与了 PAH 的发病过程，影响炎症、氧化应激、细胞衰老和纤维化等病理生理过程。深入研究乳酸代谢和乳酸化在 PAH 中的作用机制，将为开发新的治疗方法和诊断策略提供理论依据。未来的研究有望通过靶向乳酸代谢和乳酸化相关的信号通路，开发出更有效的治疗 PAH 的药物，从而改善患者的预后，提高患者的生活质量。