综述：法布里病的现状与前沿

法布里病（FD）是一种罕见遗传病，本文综述其治疗药物现状与前沿进展，包括现有及潜在疗法。

　　

法布里病概述

法布里病（Fabry disease，FD）是一种罕见的 X 连锁遗传性溶酶体贮积症。X 性染色体上的 α- 半乳糖苷酶 A 基因（GLA）发生突变，使得 GLA 编码的 α- 半乳糖苷酶 A（AGAL）出现缺陷，无法降解 Globotriaosylceramide（Gb₃）。于是，Gb₃及其衍生物 Globotriaosylsphingosine（lysoGb₃）在肾脏、心脏、神经、皮肤等器官大量蓄积，最终导致相应组织器官受损。

目前，法布里病的治疗一般是对症治疗与病因治疗相结合。对症治疗涵盖使用普瑞巴林等缓解疼痛、ACE 抑制剂保护心脏、ACE 抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂保护肾脏等；而病因治疗则是依据其发病机制，针对性地恢复 GLA、提升 AGAL 功能、减少 Gb₃和 lysoGb₃的蓄积 。

基于 Gb₃机制的法布里病治疗药物

已上市治疗药物

1. 酶替代疗法（ERT）：ERT 通过补充具有正常功能的 AGAL 来降解 Gb₃，减少体内 Gb₃和 lysoGb₃的蓄积。当前用于 ERT 的药物有阿加糖酶 α（agalsidase α ）和阿加糖酶 β（agalsidase β ）。阿加糖酶 α 由人纤维肉瘤细胞系 HT-1080 产生，阿加糖酶 β 由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞产生，二者均可作为外源性 AGAL 降解体内蓄积的 Gb₃，疗效相近。不过，研究表明在典型 FD 男性患者中，阿加糖酶 β 降低 lysoGb₃的效果更显著，能更快改善受累组织症状，但它产生中和抗药抗体（ADAs）的风险更高，输液反应发生率也更高。在适用人群方面，阿加糖酶 α 适用于成人、儿童和青少年，但 0 - 6 岁儿童的有效性和安全性尚未确立；阿加糖酶 β 适用于成人、8 岁以上儿童和青少年。

ERT 虽为目前治疗 FD 的主要方法，但存在诸多局限。当患者器官严重受损时，ERT 效果会大打折扣。常见的输液反应包括头痛、感觉异常、低血压、发热、寒战、恶心和疲劳等，不过可通过减慢输液速度、使用非甾体抗炎药、抗组胺药或糖皮质激素来降低反应发生率 。ERT 药物需每两周静脉注射一次，血浆半衰期短，频繁注射不仅给患者带来侵入性痛苦，影响生活质量和心理健康，而且药物费用高昂，每年治疗费用约 20 万美元。此外，长期输注 ERT 治疗药物这种外源性重组蛋白会引发免疫反应，产生 ADAs，抑制内源性和外源性酶的活性，降低甚至消除治疗效果 。

2. 伴侣疗法药物：这类药物相当于 AGAL 敏化剂，通过增强或恢复内源性 AGAL 的活性以及促进 Gb₃的降解发挥治疗作用，仅适用于酶活性降低的患者。米加司他（Migalastat）是在加拿大、欧洲等国家上市的代表性药物，它能选择性、可逆地与结构和功能有缺陷的 αGal A 结合，稳定蛋白质构象，帮助其正确折叠以发挥正常功能，增加或恢复 αGal A 活性，促进其转运至溶酶体清除储存的底物 。与 ERT 相比，米加司他口服给药能提高患者的用药依从性，还可穿过血脑屏障，增强脑部 AGAL 活性，降低 Gb₃水平，对有中枢神经系统症状的 FD 患者有益。然而，米加司他不能产生正常功能的 AGAL，只能增强酶活性，仅适用于治疗酶活性降低的 FD 患者。目前已知的 GLA 基因突变超 1000 种，“可治疗” 突变（Migalastat 治疗后能恢复 AGAL 蛋白活性的 GLA 基因突变）约占总基因突变的 35 - 50%，这限制了米加司他的使用范围，使用前需先确定患者的 GLA 基因突变类型，增加了基因检测成本和时间。

研究阶段的治疗药物

1. 新一代 ERT 治疗药物：在 ERT 治疗药物基础上，通过聚乙二醇（PEG）的共价交联形式对 AGAL 进行修饰，可获得更稳定的蛋白质，改善其药代动力学和生物分布特性。这种修饰不改变酶的三级蛋白质结构，能增强酶的稳定性，同时掩盖免疫表位。一项针对成年 FD 患者的 6 年多中心研究证实了 PEG - AGAL 的安全性和有效性。即使体内已使用 ERT 并产生 ADAs，PEG - AGAL 仍能达到治疗目的，可能是因为它与 ADAs 的亲和力低于 AGAL，提示其产生抗体的风险更低，抗抗体能力更强。
2. 免疫调节剂：有研究尝试使用免疫吸附剂特异性吸附血清中的 ADAs，但由于抗体恢复快，需要更频繁的免疫吸附，在实际应用中存在困难。也有研究探索通过免疫抑制来对抗 ADAs，虽有一定效果，但无法提供长期保护。还有研究者借鉴庞贝病的治疗经验，采用基于硼替佐米的免疫调节方案，以及免疫耐受诱导方案来应对 ERT 治疗中产生的抗体，不过这些方案的安全性和有效性仍需进一步验证。
3. 底物减少疗法药物：底物减少疗法通过抑制 Gb₃的合成来减少其在各组织器官的蓄积。鲁西司他（Lucerastat）是一种低分子量的亚氨基糖，能抑制葡萄糖神经酰胺合酶，阻断糖鞘脂的生物合成，包括 FD 中蓄积的糖鞘脂。与 ERT 相比，鲁西司他可口服给药，大大提高了患者的依从性。回顾性研究表明，该药物口服不受食物影响，不良反应的发生与剂量无关，耐受性良好。药代动力学研究显示，鲁西司他主要经肾脏清除，而肾脏是 FD 受累的主要器官之一，因此对于中重度肾功能损害患者，需要调整药物剂量。在心脏方面，研究表明大剂量使用鲁西司他不会延长 QT 间期，对其他心电图参数也无临床相关影响，降低了 FD 整体获益 - 风险评估中的用药风险。
4. 基因疗法：基因疗法旨在将携带 AGAL 蛋白遗传密码的 DNA 导入患者细胞，用正常有活性的 AGAL 替代突变的 GLA 基因，是一种极具前景的能从根本上治疗 FD 的方法。目前，多种基因疗法已进入临床试验阶段，有望在未来彻底治愈 FD。
   • 造血干细胞 / 祖细胞（HSPC）介导的基因疗法：该方法常用慢病毒将正常的 GLA 基因传递到从患者体内获取的自体 HSPCs 中，然后将这些细胞重新输注回患者体内治疗 FD。它能长期改善疾病进展，初步显示出良好的安全性。如 Aneal Khan 的研究，通过重组慢病毒将优化的人密码子 GLA 基因导入自体干细胞，再移植到 FD 患者体内，重组慢病毒可激活 GLA 基因，编码 AGAL 蛋白，有效降低 Gb₃和 lyso - Gb₃水平，部分患者甚至停止了 ERT 治疗，证明了该方法的安全性和有效性。
   • 肝脏定向基因疗法：最初的肝脏定向基因疗法策略包括替代缺失的基因产物、过表达内源性或外源性基因、抑制特定基因的表达。腺相关病毒（AAV）等病毒载体因对肝脏的高效靶向性、无需基因组整合和低免疫原性而被广泛研究。将含有人类密码子优化的 GLA 基因的腺病毒直接注射到 FD 患者体内，它会靶向肝细胞，在肝脏产生功能性 AGAL 蛋白并分泌到血液中。AGAL 蛋白水平呈剂量依赖性增加，Gb₃和 lyso - Gb₃可降至正常水平。目前，该方法已用于临床研究，显示出良好的基因传递能力。2024 年 9 月，FDA 授予 AMT - 191 孤儿药资格，它是一种研究性 AAV5 基因疗法，可靶向肝脏产生 GLA 蛋白。
   • 基于信使 RNA（m - RNA）的基因疗法：m - RNA 作为一种新型药物修饰和递送载体，可用于恢复或替代不同类型的治疗蛋白。编码人类 GLA 基因的 m - RNA 通过静脉注射进入体内，单次注射可增加 AGAL 蛋白水平和活性，降低组织和血浆中的 Gb₃和 lysoGb₃水平，延长 AGAL 蛋白在组织和血浆中的半衰期，底物减少的持续时间可达六周。连续静脉注射可维持编码 GLA 基因的 m - RNA 的持续药理作用。与基于病毒的基因疗法相比，它免疫原性较低，递送更易实现，且该方法成熟，已广泛用于治疗性蛋白质的临床生产，如 COVID - 19 疫苗就是以此方式生产的。因此，基于 m - RNA 的基因疗法有望成为 FD 的基因替代疗法。与 DNA 疗法相比，m - RNA 疗法不存在插入突变的风险，但 DNA 疗法的这一风险在基因治疗中仍需考虑。此外，其研发和应用的初始成本可能很高，且在有效将治疗基因递送至靶细胞以及确保基因表达的稳定性和安全性方面存在技术挑战。
5. 一种生产 α - 半乳糖苷酶 A 的新方法 ——MossAGAL：Moss - AGAL 由苔藓植物产生，与高度异质的阿加糖酶 α 不同，它具有独特的 N - 糖链，高度均一。糖链在调节治疗性蛋白质的抗原性方面起着重要作用，Moss - AGAL 独特的 N - 糖链可能使其在人体内引发与阿加糖酶 α 或 β 不同的免疫反应。与传统阿加糖酶相比，Moss - AGAL 能更有效地被血管内皮细胞或其他细胞类型吸收，生物利用度更高。而且，它对肾脏的靶向性显著增强，向肝脏的转运则明显减少，虽然其组织分布差异的机制尚不清楚，但对于法布里肾病患者，使用 Moss - AGAL 进行 ERT 可能更为合适。此外，Moss - AGAL 生产成本更低，合成途径更简单，操作更便捷，性价比更高。

法布里病治疗药物的新思路

FD 的发病机制与 GLA 基因突变有关，导致编码的 AGAL 蛋白活性降低，无法减少 Gb₃，使得 Gb₃和 lyso - Gb₃在体内蓄积，引发组织损伤。目前的治疗药物研究都是基于这一发病机制展开的，但这些治疗方法存在局限性，促使人们探索新的治疗药物。随着研究的深入，发现了一些 FD 诱导组织沉积的新机制，为 FD 治疗药物的研究提供了新方向。

1. 抗 Synuclein α 蓄积药物：相关研究发现，接受 ERT 治疗的患者，尽管足细胞中的 Gb₃水平下降，但足细胞损伤并未改善，这表明存在非底物机制持续损伤终末器官。Fabian Braun 通过转录组连锁图谱和蛋白质组学研究发现，Synuclein α 是足细胞损伤的关键，其蓄积是 FD 诱导足细胞损伤的原因。敲除或药物抑制 Synuclein α 可改善足细胞的溶酶体结构和功能，效果甚至强于 ERT。这也解释了为何受损的肾小球难以治愈，只能延缓其进展。因此，抗 Synuclein α 蓄积药物可能成为法布里病治疗的新方向，尤其是对于法布里肾病患者。
2. 法布里病非 Gb₃机制的额外致病途径药物：Elsaid 利用不产生 GB₃的斑马鱼模型研究法布里病的其他潜在治疗靶点，特别是 Sod2（超氧化物歧化酶 2）活性机制。在 GLA 基因敲除组中，观察到与溶酶体和线粒体相关的蛋白质下调，能量相关通路受到干扰，线粒体形态和功能发生变化，嵴形态破坏，线粒体化学反应关键部位冠状突表面积减少，导致线粒体功能降低，这也解释了 FD 患者为何容易疲劳和运动不耐受。同时，还观察到 Sod2 活性下降，在人类 FD 患者研究中也有类似发现，且该下降与 Gb₃蓄积无关，表明 Sod2 活性变化是一条独立于 Gb₃的新途径。不过，这些新途径的研究均在斑马鱼中进行，斑马鱼的 GLA 基因位于常染色体，而人类的 GLA 基因位于 X 性染色体，这种差异是否会导致新机制的变化还需进一步研究。

法布里病辅助治疗药物

1. 戊聚糖多硫酸酯（Pentosan polysulfate，PPS）：FD 患者的 AGAL 蛋白活性降低甚至丧失，这种酶的缺乏会导致溶酶体功能障碍。同时，溶酶体疾病的特征之一是产生高水平的炎症因子，在 FD 患者中也检测到了高水平的炎症因子。虽然 ERT 等治疗方法可降低 Gb₃水平，但无法逆转终末器官的损伤，说明炎症因子的产生可能是器官损伤的原因之一。Andrea 受治疗黏多糖贮积症药物的启发，发现了 PPS。虽然其抗炎机制尚未完全明确，但它能降低 NF - κB（核因子 κB 轻链增强子激活的 B 细胞）活性。在体外法布里病模型中，PPS 有效减少了炎症因子的产生，减缓了法布里肾病的进展。因此，PPS 的炎症治疗可能成为法布里肾病的辅助治疗方法。
2. 法舒地尔（Fasudil）：FD 患者血管内皮细胞中 Gb₃的蓄积会诱导血管病变，如血管角质瘤，这些血管病变可进一步发展为其他组织病变，并与左心室肥厚、肾衰竭和中风等并发症相关。Choi JB 通过筛选临床前化合物和临床化合物库，确定了法舒地尔在法布里病诱导的血管病变中的作用。法舒地尔可降低法布里病血管内皮细胞中 p - Smad2 和血小板生成素 - 1 水平，增加血管生成因子和内皮型一氧化氮合酶水平，抑制转化生长因子 - β 诱导的内皮细胞向间充质细胞转化，减少血管内皮细胞的活性氧应激，保护法布里病血管内皮细胞，减轻心脏、肾脏等组织的病理变化，该效果在后续小鼠实验中得到了验证。因此，法舒地尔有望成为未来法布里病所致心脑血管疾病的辅助治疗药物。
3. 谷胱甘肽（Glutathione，GSH）：Kim JW 基于人诱导多能干细胞的 GLA 基因敲除，通过转录分析揭示了 GSH 可能是法布里病的发病机制之一。GSH 是一种内源性低分子量巯基化合物，在细胞氧化还原反应中起重要作用，可减轻活性氧引起的氧化应激，保护细胞免受损伤。在体外法布里病模型中，GSH 水平降低，活性氧引起的氧化应激增强，导致细胞损伤。补充 GSH 可治疗法布里病引起的细胞损伤，证实了 GSH 在法布里病中的作用。虽然目前关于 GSH 治疗法布里病的研究主要集中在细胞水平，但它为法布里病引起的细胞损伤提供了新机制，为治疗药物的选择开辟了新可能，GSH 可作为辅助治疗保护终末器官免受法布里病的损伤。

结论

目前市场上或处于临床研究阶段的法布里病治疗药物都是基于已知的发病机制开发的，包括基因水平的改变、α - 半乳糖苷酶 A（AGA）蛋白的补充或激活以及致病底物的减少。当前的治疗方法，如 ERT 在控制症状、改善患者生活质量方面有一定临床益处，但存在频繁输液、成本高昂、无法完全逆转疾病病理等局限。未来 ERT 的研究方向包括开发更具成本效益的生产方法，扩大患者可及性；研究通过酶修饰或免疫耐受诱导来降低免疫反应的策略；探索能延长治疗效果的制剂和递送系统。

近期 mRNA 疗法的发展为法布里病治疗提供了有前景的替代方法。临床前研究表明，全身 mRNA 疗法能产生功能性酶，减少底物蓄积，且给药频率较低，可实现持续治疗效果。与传统 ERT 相比，在动物模型中疗效显著，作用持续时间长，免疫反应降低。未来研究应聚焦于进一步优化 mRNA 递送系统，在临床试验中评估其长期安全性和有效性。

此外，研究人员探索 FD 组织损伤的新机制，发现了 α - synuclein、线粒体机制、Sod2 途径等导致细胞损伤的机制，揭示了 FD 诱导终末器官损伤的原因。辅助治疗药物的出现也解决了现有药物无法改善受损细胞和组织的问题。未来，多种药物联合使用有望改善法布里病的治疗效果，减轻组织损伤。<目前市场上或处于临床研究阶段的法布里病治疗药物都是基于已知的发病机制开发的，包括基因水平的改变、α - 半乳糖苷酶 a（aga）蛋白的补充或激活以及致病底物的减少。当前的治疗方法，如 ert 在控制症状、改善患者生活质量方面有一定临床益处，但存在频繁输液、成本高昂、无法完全逆转疾病病理等局限。未来 ert>

近期 mRNA 疗法的发展为法布里病治疗提供了有前景的替代方法。临床前研究表明，全身 mRNA 疗法能产生功能性酶，减少底物蓄积，且给药频率较低，可实现持续治疗效果。与传统 ERT 相比，在动物模型中疗效显著，作用持续时间长，免疫反应降低。未来研究应聚焦于进一步优化 mRNA 递送系统，在临床试验中评估其长期安全性和有效性。

此外，研究人员探索 FD 组织损伤的新机制，发现了 α - synuclein、线粒体机制、Sod2 途径等导致细胞损伤的机制，揭示了 FD 诱导终末器官损伤的原因。辅助治疗药物的出现也解决了现有药物无法改善受损细胞和组织的问题。未来，多种药物联合使用有望改善法布里病的治疗效果，减轻组织损伤。