探究伊沙伏康唑与他克莫司药物相互作用：CYP3A5*1/*3 基因型患者的关键发现

研究人员探究伊沙伏康唑（ISCZ）对他克莫司（TAC）浓度影响，发现 CYP3A5 多态性有作用，需监测 TAC 等水平。

　　### 伊沙伏康唑与他克莫司药物相互作用研究解读
在医学领域，肾移植手术为许多终末期肾病患者带来了新的希望。然而，长期的免疫抑制治疗却像一把双刃剑，在防止移植器官被排斥的同时，也增加了患者感染的风险，其中肺部真菌感染尤为常见。肺曲霉病就是肾移植患者免疫抑制治疗期间可能出现的一种棘手病症，而唑类抗真菌药物是治疗它的常用手段。伊沙伏康唑（Isavuconazole，ISCZ）作为一种新型的三唑类抗真菌药，因其疗效较好且不良反应相对较少，在临床治疗中逐渐受到关注。

他克莫司（Tacrolimus，TAC）作为肾移植后预防移植物排斥的重要免疫抑制剂，其治疗窗很窄。血药浓度过高，容易引发肾毒性等不良反应；浓度过低，又无法有效抑制免疫反应，导致移植器官排斥。因此，精准地调整 TAC 剂量至关重要。但当伊沙伏康唑与他克莫司联合使用时，问题出现了，它们之间可能存在药物相互作用，影响 TAC 的血药浓度，进而影响患者的治疗效果和健康。目前，对于伊沙伏康唑与他克莫司联合使用时 TAC 浓度的变化情况，以及这种变化在不同患者之间的差异，临床研究还不够充分。而且，CYP3A5 基因多态性对这一药物相互作用的影响也尚不明确。为了解决这些问题，来自秋田大学医院（Akita University Hospital）等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences》上。

研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。在药物浓度检测方面，依据制造商的说明，使用化学发光酶免疫分析法在 Architect i1000 仪器上测量血 TAC 浓度；对于 CYP3A5 6986 A>G (*3) 单核苷酸多态性（SNP）的基因分型，则运用聚合酶链反应 - 限制性片段长度多态性方法。

病例介绍

研究人员报告了一位 60 多岁男性患者的病例。该患者在肾移植后接受 TAC（3.0mg / 天口服）预防移植物排斥。因患单纯肺曲霉病，开始使用伊沙伏康唑治疗，先给予 600mg / 天的负荷剂量口服两天，之后维持 200mg / 天的剂量。联合用药第 6 天，TAC 谷浓度从 2.4ng/mL 显著升高到 9.9ng/mL，肌酐水平也从 0.70mg/dL 升至 1.08mg/dL，提示出现肾功能障碍。随后降低 TAC 剂量，血 TAC 浓度下降，肾功能得到改善。经检测，患者的基因型为 CYP3A5*1/*3。

讨论与结论

在这个病例中，伊沙伏康唑与他克莫司的药物相互作用导致 TAC 血药浓度升高，进而引发肾功能障碍。伊沙伏康唑是一种中等强度的 CYP3A4/3A5 抑制剂，虽然其对 CYP3A4 的抑制作用比伏立康唑（VRCZ）、伊曲康唑（ITCZ）等弱，但对于携带 CYP3A5*1/3 基因型的患者，其 TAC 的 CYP3A4 代谢途径可能更易受到 CYP3A4/5 抑制的影响。有研究表明，携带 CYP3A53/3 基因型的患者，TAC 血药浓度升高幅度比 CYP3A51/1 和 CYP3A51/3 基因型的患者更高。这意味着，对于携带 CYP3A53/*3 基因型的患者，伊沙伏康唑与他克莫司联合治疗时，TAC 谷浓度可能会极高。

在临床实践中，由于担心药物相互作用，在伊沙伏康唑治疗早期，即便 TAC 谷浓度低于目标浓度，也未轻易增加 TAC 剂量。研究发现，伊沙伏康唑给药后，TAC 的 C₀/D 比值在第 4 天达到最大值，且在联合用药的前 7 天内，TAC 的 C₀/D 比值会增加。因此，在伊沙伏康唑与他克莫司联合用药的约一周内，密切监测 TAC 血药浓度和肌酐水平至关重要。

目前，对于伊沙伏康唑与他克莫司联合使用时 TAC 剂量的调整，尚无统一的推荐标准。不同研究中 TAC 剂量减少的幅度差异较大，在本病例中，研究人员通过频繁的治疗药物监测（TDM），使患者在不中断 TAC 治疗的情况下继续接受治疗。

这项研究意义重大。它明确了伊沙伏康唑与他克莫司联合使用时，在 CYP3A5*1/*3 基因型患者中会出现 TAC 血药浓度升高和肾功能障碍的情况，强调了 CYP3A5 基因多态性对这一药物相互作用的影响。这提示临床医生，在使用伊沙伏康唑和他克莫司联合治疗时，尤其是对于携带特定 CYP3A5 基因型的患者，要更加谨慎地监测 TAC 血药浓度和肾功能，根据监测结果及时调整 TAC 剂量，以避免不良反应的发生，保障患者的治疗效果和安全。同时，也为后续进一步研究伊沙伏康唑与他克莫司的药物相互作用，以及 CYP3A5 基因多态性在其中的作用机制提供了重要的参考依据 。