性别染色体与性腺如何影响阿尔茨海默病小鼠模型的病理进程？

为探究性别差异对阿尔茨海默病（AD）影响，研究人员用 FCG 与 5xFAD 小鼠模型，发现二者会改变 AD 病理，意义重大。

　　

阿尔茨海默病研究新突破：性别因素对疾病病理的影响

在老龄化社会不断发展的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为严重影响老年人生活质量的 “健康杀手”。这种神经退行性疾病会导致认知能力下降，主要病理特征包括细胞外 β - 淀粉样蛋白（Aβ）斑块积累、细胞内异常过度磷酸化的 tau 蛋白、失调的神经炎症以及神经元死亡 。令人关注的是，AD 对女性的影响更为显著，不仅患病女性数量多于男性，而且两性在临床症状和治疗反应上也存在差异。然而，造成这些性别差异的具体机制却如同迷雾，一直未被完全揭开。

为了深入探究其中的奥秘，美国东北俄亥俄医科大学（Northeast Ohio Medical University）的 Brad T. Casali、Li Lin 等研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Journal of Neuroinflammation》杂志上。他们聚焦于性别染色体和性腺来源的激素，试图弄清楚这些因素在 AD 相关的免疫介导机制中发挥着怎样的作用，以及它们如何影响 AD 的病理进程和性别差异。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们选用了两种特殊的小鼠模型，即四核心基因型（Four Core Genotype，FCG）小鼠模型和 5xFAD 小鼠模型。FCG 小鼠模型可用于分离性别染色体和性腺来源激素的影响，5xFAD 小鼠模型则模拟了人类 AD 的病理特征 。其次，研究人员对小鼠进行解剖，收集大脑样本，通过免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）技术，使用多种抗体来检测不同蛋白的表达和定位，以此分析大脑中的病理变化。同时，运用定量逆转录聚合酶链反应（qPCR）技术，检测相关基因的表达水平。此外，还采用蛋白分析和血浆睾酮与雌二醇酶联免疫吸附测定（ELISAs）等方法，从不同层面探究性别染色体和性腺对 AD 病理的影响。

研究结果如下：

1. 4 月龄 5xFAD;FCG 小鼠的情况：与人类患者相似，5xFAD 模型在淀粉样斑块负担上存在性别差异。研究发现，XXO（卵巢携带 XX 基因型）小鼠的皮层 6E10 免疫反应区域（IRA）和斑块数量明显多于 XY-T（睾丸携带 XY^-Sry Sry⁺基因型）小鼠。在神经炎症方面，XXO 小鼠的皮层 GFAP 和 IBA1 的 IRA 显著高于 XY-T 小鼠，且性别染色体和性腺对皮层 IBA1⁺细胞数量也有影响。通过对 MOAB - 2 的检测发现，XXO 小鼠的斑块数量和负担最大，性别染色体和性腺均对其有显著影响。在对神经炎症相关基因的检测中发现，5xFAD;XY-T 小鼠的 Iba1 基因表达显著高于其 XXT 和 XY-O counterparts，而 5xFAD;XXT 小鼠在 Trem2、Gfap 和 Il-1b 的表达上不如 XXO 小鼠 。在斑块重塑和神经突营养不良方面，性别染色体和性腺影响了皮层斑块的形态和比例，XXO 小鼠的致密斑块比例更高，而 XY-T 小鼠的丝状斑块比例更高。同时，XY-T 小鼠的神经突营养不良相关标记物水平低于 XXO 小鼠，且性别染色体对 5xFAD 小鼠的皮层突触蛋白表达有显著调节作用。

2. 8 月龄 5xFAD;FCG 小鼠的情况：在这个阶段，性别染色体和性腺对皮层 6E10 IRA 或斑块数量的影响并不明显，但 Aβ 蛋白和 CTF APP 表达在 5xFAD;XXO 小鼠中仍显著高于 5xFAD;XY-T 小鼠。在神经炎症方面，性腺影响了皮层 GFAP IRA，IBA1 IRA 在 XY-O 小鼠相对 XXO 小鼠显著降低，且 XX 小鼠的皮层 IBA1⁺细胞数量明显多于 XY^-小鼠。对于 MOAB - 2⁺ IRA 和斑块数量，XX 小鼠相对 XY^-小鼠有更高的负担和数量。在基因表达上，性别染色体和性腺对 Iba1、Trem2、Gfap、Il1b 和 Tnfa 的诱导表达均有影响。在斑块重塑、神经突营养不良和神经元丢失方面，X34⁺斑块的数量和大小在 XXO 和 XY-T 小鼠之间存在性别染色体效应，且 8 月龄时 XXO 小鼠的神经突营养不良标记物仍显著高于 XY-T 小鼠，XY-T 小鼠保留了更多的 NeuN⁺细胞。此外，研究还发现 Y 染色体对 8 月龄小鼠的 CD11c 表达有影响，且在不同基因型小鼠中，疾病相关的微胶质细胞标记物表达存在差异。

研究结论与讨论部分指出，性别染色体和来自完整性腺的激素在 5xFAD 动物中对疾病病理有显著调节作用。通常情况下，两条 X 染色体会增加微胶质细胞增生、斑块负担和神经突营养不良，而睾丸则会减轻病理。不过，这些影响在疾病的不同阶段和大脑区域有所不同。研究还表明，微胶质细胞的表型受到 Aβ 驱动的调节，且受到性别染色体和性腺的进一步影响。例如，CD11c 的表达变化暗示了性别特异性的发育基因表达在神经退行性疾病中可能重新激活。此外，性别染色体和性腺对微胶质细胞的影响比星形胶质细胞更具选择性，且这些反应会受到疾病进程的影响。

这项研究揭示了性别染色体和性腺在 AD 病理中的复杂作用，为深入理解 AD 的性别差异提供了重要依据，也为未来开发更具针对性的 AD 治疗策略指明了方向，具有重要的理论和实践意义。