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为探究颅部放疗致认知障碍机制，研究人员聚焦中脑皮质多巴胺通路，发现其受干扰，为防治提供新思路。
在现代医学中，癌症治疗手段不断进步，但副作用问题却困扰着患者。对于脑肿瘤患者而言，放疗（Radiation Therapy，RT）是重要的治疗方式，可有效对抗肿瘤，然而却常常伴随着认知障碍这一棘手的 “副作用”。患者在接受放疗后，常出现记忆力下降、注意力不集中以及执行功能受损等症状，这些问题严重影响了患者的生活质量，尤其是儿童脑肿瘤患者，他们在战胜肿瘤后，却不得不长期面对认知衰退带来的种种挑战。
一直以来，传统理论认为放疗导致的认知障碍主要是因为海马体中神经元干细胞的缺失。但随着研究的深入，这一观点受到了挑战。比如，在人类成年大脑中，神经发生（neurogenesis）其实非常有限；而且一些在动物实验中被证明能预防认知衰退的药物，对神经发生相关的缺陷却未必有效。这表明，放疗引起认知障碍的机制比想象中更为复杂，在海马体之外，大脑其他区域神经元功能的改变以及网络活动的受损，都可能在其中发挥着关键作用。
在这样的背景下，来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员开展了一项重要研究，试图揭开放疗导致认知障碍背后的神秘面纱。他们将目光聚焦于中脑皮质多巴胺通路（mesocortical dopaminergic pathway），这条神经回路在认知功能的维持中起着至关重要的作用。相关研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上。
为了深入探究，研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 10 周龄的雄性 Sprague Dawley 大鼠，对其进行 5 次分割的颅部照射（总剂量 20 Gy）或假照射处理。通过体内电生理学记录（Electrophysiology recording in vivo），监测腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）多巴胺神经元的放电活动以及前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）和 VTA 的局部场电位；采用免疫荧光（Immunofluorescence）技术，对 VTA 脑切片中的多巴胺神经元进行染色，以观察神经元密度的变化；运用蛋白质免疫印迹（Western blotting）方法，检测多巴胺 D2 受体的表达和功能。此外，还通过自发交替 Y 迷宫测试（Spontaneous alternation Y-Maze tests）评估大鼠的认知行为。
研究结果如下：
- VTA 多巴胺神经元放电模式改变：研究发现，颅部照射后，VTA 多巴胺神经元的放电模式发生了短暂改变。虽然放电频率没有显著变化，但神经元的爆发水平在照射后出现了短暂增加，同时，放电间隔的变异系数（Coefficient of variation，CV）和慢振荡（0.5 - 1.5Hz 频率范围内）的频谱功率也有所增加，不过这些变化在 4 周内逐渐恢复到对照组水平。
- 多巴胺神经元密度降低：与放电模式的短暂变化不同，照射后 VTA 中自发活动的多巴胺神经元密度显著且持续下降，至少在 4 周内保持较低水平。免疫组化染色结果显示，照射后 1 周，VTA 中酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）阳性信号明显减少，表明颅部放疗诱导了 VTA 多巴胺神经元的死亡，而黑质（substantia nigra，SN）中的多巴胺神经元密度则未受影响。
- D2 多巴胺受体功能改变：研究人员对 D2 受体进行研究，发现颅部照射后，D2 受体功能发生了动态变化。照射后 3 天，D2 受体出现短暂超敏化，阿扑吗啡（apomorphine，一种 D2 受体激动剂）对多巴胺神经元放电频率的抑制作用显著增强，给予 D2 受体拮抗剂瑞莫必利（raclopride）不仅能使放电频率恢复到对照组水平，甚至还会使其升高。然而，到照射后 4 周，D2 受体完全脱敏，多巴胺神经元的放电频率对阿扑吗啡和瑞莫必利均不再有反应。
- PFC 与 VTA 之间的功能耦合受损：在自由活动的大鼠进行 Y 迷宫测试时，研究人员同时记录 PFC 和 VTA 的电生理信号。结果显示，照射后 28 天，大鼠的自发交替率显著下降，表明其空间工作记忆和探索行为受损。同时，PFC 和 VTA 之间局部场电位的慢振荡相干性在 1 - 10Hz 频率带内明显降低，尤其是在 Delta 和 Theta 脑电图频段，这表明颅部放疗对中脑皮质网络中 VTA 和 PFC 之间的功能连接产生了持久的抑制作用。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了颅部放疗对中脑多巴胺系统功能的显著影响。放疗不仅改变了 VTA 多巴胺神经元的放电模式和密度，还导致了 D2 受体的动态改变和脱敏，同时破坏了 PFC 和 VTA 之间的功能耦合。这些变化可能通过影响多巴胺的释放和神经元信号传递，进而影响突触可塑性，最终导致认知功能障碍。这一研究成果为深入理解放疗诱导认知障碍的机制提供了重要依据，也为未来开发针对性的干预措施，如靶向多巴胺受体的药物或神经保护策略，以减轻颅部放疗相关的认知缺陷指明了方向。但目前研究仍存在一些局限性，如放疗后神经生物学变化的长期轨迹尚不明确，未来还需要更多的纵向研究来深入探讨。
