Identification of TAP2 as a Novel Immune Target in Human Cancers: Unveiling New Horizons in Cancer Research

研究人员针对 TAP2 与癌症预后、免疫治疗关系不明的问题，开展泛癌分析研究，发现 TAP2 可作预后标志物和免疫靶点，意义重大。

　　在 21 世纪，癌症已然成为严重威胁人类健康的重大难题，如同隐藏在暗处的杀手，悄然夺走无数生命。随着全球人口的持续增长和老龄化加剧，癌症的发病率也在不断攀升，这使得寻找更有效的癌症治疗方法变得刻不容缓。免疫疗法作为癌症治疗的新兴手段，为众多患者带来了新的希望，但肿瘤的耐药性和免疫逃逸问题却极大地限制了其疗效。在免疫系统对抗肿瘤的过程中，CD8⁺ T 细胞介导的细胞毒性作用至关重要，而 TAP2 蛋白在其中扮演着关键角色。

TAP2（Transporter 2, ATP binding cassette subfamily B member）是 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白超家族的成员，它与 TAP1 蛋白结合，形成抗原加工相关转运体（TAP），在抗原呈递过程中发挥着不可或缺的作用。已有研究表明，TAP2 的异常表达与多种癌症的发生发展密切相关，但它在预测肿瘤预后和免疫治疗疗效方面的作用却尚不明确。

为了深入探究这一问题，南昌大学第二附属医院、江西省神经病学重点实验室等机构的研究人员展开了一项全面而深入的研究。该研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上，为癌症研究领域带来了新的曙光。

研究人员综合运用多种前沿技术方法，对 TAP2 进行了全方位的剖析。他们从公共数据库（如 TCGA Pan-Cancer Cohort、Genotype-Tissue Expression (GTEx) 数据集等）获取大量数据，利用基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）、单细胞分析、Connectivity Map 分析等生物信息学手段，全面评估 TAP2 相关的基因组改变、预后价值、富集通路、单细胞表达模式以及潜在的靶向抑制剂。同时，通过分子对接技术模拟药物与 TAP2 的结合情况。此外，还进行了一系列细胞实验，如蛋白质免疫印迹（WB）和实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测胶质瘤细胞系中 TAP2 的表达差异，构建过表达 TAP2 的 U251MG 细胞系，并利用 Transwell 迁移实验、划痕实验和克隆形成实验等评估 TAP2 表达升高对胶质母细胞瘤（GBM）细胞功能的影响。

研究结果令人振奋。在基因表达层面，TAP2 在多种肿瘤组织中呈现异常表达，且其高表达与部分肿瘤的拷贝数变异相关。例如，在胶质瘤（GBM）中，TAP2 的 mRNA 表达显著高于正常组织。通过生存和预后分析发现，TAP2 表达与多种癌症的预后密切相关，在不同癌症中既可能是风险因素，也可能是保护因素。在卵巢癌（OV）中，TAP2 可能起到保护作用；而在胰腺癌（PAAD）等癌症中，高表达的 TAP2 则预示着较差的预后。

单细胞表达分析显示，TAP2 主要在肿瘤中的内皮细胞（Endo）和免疫细胞，尤其是单核细胞 / 巨噬细胞中表达。基因集富集分析表明，TAP2 高表达与多种肿瘤相关和免疫相关通路的激活有关，如肿瘤坏死因子 α（TNFα）信号通路、干扰素 γ（IFN-γ）反应通路、白细胞介素 2 - 信号转导及转录激活因子 5（IL2-STAT5）信号通路等，这表明 TAP2 在肿瘤微环境中与免疫激活密切相关。

免疫浸润分析发现，TAP2 与多种免疫细胞的浸润水平存在显著相关性，在大多数肿瘤类型中，TAP2 与调节性 T 细胞（Treg）、滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞（NK）、CD8⁺ T 细胞和 B 细胞的浸润水平呈正相关，与造血干细胞（HSC）和髓源性抑制细胞（MDSC）的浸润程度呈负相关。

在肿瘤免疫治疗预测方面，研究发现 TAP2 与多种免疫调节剂存在显著相关性，且高表达 TAP2 的患者在免疫检查点阻断治疗后，总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）更长，客观缓解率更高。例如，在接受抗程序性死亡配体 1（PDL1）治疗的泌尿肿瘤患者队列（IMvigor210）和接受抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）和 PDL1 治疗的黑色素瘤患者队列（Gide2019）中，高 TAP2 表达的患者均表现出更好的治疗效果。

细胞功能实验表明，过表达 TAP2 可增强胶质瘤细胞的迁移和增殖能力，但对其克隆形成能力无显著影响。此外，研究人员还筛选出了多种能够靶向 TAP2 的小分子抑制剂，如 TG-101348、NU-7441、CAY-10618 等，这些抑制剂在多种肿瘤类型中展现出潜在的治疗效果。

综合研究结论和讨论部分，TAP2 具有作为人类癌症预后标志物和免疫靶点的巨大潜力。它不仅与肿瘤的基因组改变、预后密切相关，还在免疫浸润和免疫治疗反应中发挥着重要作用。然而，该研究也存在一定的局限性，如数据来源于公开数据库可能存在系统偏差，功能实验仅在胶质瘤细胞系中进行验证等。尽管如此，这项研究为癌症免疫治疗开辟了新的方向，为进一步深入了解肿瘤免疫机制和开发更有效的治疗策略提供了重要的理论依据和实践指导，有望在未来为癌症患者带来更多的希望和曙光。