最新Nature挑战了基因组总是“固定”的观念：隐藏的DNA

胰腺癌是世界上最致命的癌症之一，5年生存率为13%。这种不良预后源于发现较晚以及癌症适应和抵抗治疗的能力。现在，一项由维罗纳大学、格拉斯哥大学和波顿-尚帕利莫胰腺癌中心的研究人员领导的研究揭示了这种适应性的隐藏驱动因素：染色体外DNA （ecDNA）。

　　

胰腺癌是全球最致命的癌症之一，五年生存率仅为13%。这种糟糕的预后源于胰腺癌的难以早期发现以及其臭名昭著的适应能力和治疗抵抗性。现在，由维罗纳大学、格拉斯哥大学和Botton-Champalimaud胰腺癌中心的研究人员领导的一项研究揭示了这种适应能力的一个隐藏驱动因素：染色体外DNA（ecDNA）。

研究人员发现，一些胰腺癌细胞通过在染色体外的环状DNA上携带关键癌基因——如MYC——的副本，获得了显著的生存优势。这些遗传环在细胞核中自由漂浮，使肿瘤细胞能够迅速增加基因表达、改变形状，并在其他情况下无法生存的环境中存活下来。

“胰腺癌通常被称为‘沉默的杀手’，因为直到为时已晚才被发现。”Botton-Champalimaud胰腺癌中心转化研究主任、共同通讯作者Peter Bailey说，“我们知道，肿瘤细胞在压力下能够‘变形’是其致命性的一部分。我们的研究表明，ecDNA在其中扮演了重要角色。”

研究人员发现，在胰腺肿瘤中，ecDNA的存在相当普遍，尤其是对于像MYC这样的癌基因，它推动了癌症的生长和代谢。“当MYC在ecDNA上时，我们看到了MYC拷贝数的更大变异性。”共同第一作者、高级博士后Elena Fiorini解释说，“一些细胞携带了数十个甚至数百个额外的MYC拷贝，在某些条件下，这为它们提供了巨大的生长优势。”

“这实际上是一种‘对冲’策略。”格拉斯哥大学前博士生、共同第一作者Daniel Schreyer补充道，“你会在同一个肿瘤中看到一些细胞携带非常高水平的MYC，这在某些条件下是有益的，而另一些细胞携带的拷贝较少，可能在另一种环境中表现更好。”

这种灵活性凸显了胰腺癌的显著特征——肿瘤内异质性，即众多亚群共存并对治疗产生不同反应。针对一个亚群的治疗往往对另一个亚群无效，从而导致耐药性。

这项研究的一个关键优势是，实验室中培养的类器官——胰腺肿瘤的迷你3D复制品，直接来源于早期疾病的患者。这些类器官保留了原始肿瘤的大部分遗传特征，使其成为研究癌症的绝佳试验平台。与人为引入ecDNA的方法不同，这些实验室模型反映了真实肿瘤中存在的真实ecDNA变体。

“这种方法提供了关于肿瘤动态性和无序性的现实世界洞察。”Fiorini说，“我们亲眼看到，即使两名患者都有MYC在ecDNA上，这种环状DNA的结构也可能存在显著差异——导致MYC表达的巨大变化。”

为了观察ecDNA如何驱动适应性，研究人员培养了患者来源的类器官，移除了关键的生长信号——如WNT因子——然后观察这些类器官对压力的反应。

“我们发现，携带MYC的染色体外DNA的类器官可以改变它们对WNT的依赖性。”维罗纳大学前博士生、共同第一作者Antonia Malinova解释说，“本质上，高ecDNA水平的细胞变得更加自给自足，不再需要这些外部信号来生存。”

研究还揭示了MYC水平与肿瘤细胞形状和行为变化之间的明确联系。当MYC ecDNA水平飙升时，细胞变成了更具侵略性、更坚实的结构——失去了它们更有组织的腺体样结构。

“令人惊叹的是，这些基于ecDNA的拷贝可以根据环境迅速出现或消失。”维罗纳大学共同通讯作者Vincenzo Corbo说，“如果癌症处于压力之下——比如缺乏关键生长因子——携带ecDNA的细胞可以增加MYC表达以生存。但如果压力解除，它们可能会失去一些额外的DNA环，以避免携带过多拷贝的弊端。”

事实上，高水平表达MYC会引发DNA损伤，迫使癌细胞仔细权衡保留ecDNA的成本和收益。“这是出乎意料的。这挑战了更多MYC总是对癌细胞有益的假设——维持如此高水平的MYC确实存在适应性成本。”

尽管在这项研究中，只有约15%的患者样本中出现了染色体外DNA，但这一亚群可能更具侵略性或更容易产生治疗抵抗性。因此，检测或破坏ecDNA可能会打开新的治疗窗口。

“我们可以想象一种利用ecDNA引入的脆弱性的策略。也许推动癌细胞将MYC表达上调到它们无法承受DNA损伤的程度，或者阻断维持这些DNA环的分子回路，使细胞失去它们。”

然而，作者警告说，这些想法仍处于早期阶段。“ecDNA是一把双刃剑——有助于快速适应，但维持成本很高。挑战在于如何将这种平衡向患者倾斜。”

至关重要的是，这项工作扩展了我们对基因组可塑性的理解——挑战了基因组总是“固定”的观念。“我们知道肿瘤的环境可以驱动变化，但没想到WNT信号可以直接重写DNA。我们原本以为会看到主要是表观遗传学的变化，所以看到这种程度的基因组重构确实是一个惊喜。”

随着胰腺癌病例在未来几年预计会增加，对ecDNA作用的洞察可能会指导未来的策略，以拦截或利用这一遗传特征——可能使肿瘤对治疗更易感。