细胞匹配的生物物理模型：从果蝇胚胎心脏到潜在应用

本文构建生物物理模型，揭示细胞匹配机制，为理解细胞相互作用提供新视角，对多领域研究有重要意义。

　　

引言

在生物发育和伤口愈合过程中，细胞需要形成长程有序结构，这一过程中细胞精准识别并黏附特定伙伴细胞至关重要。比如人类面部结构形成、神经元突触连接建立，以及果蝇胚胎心脏发育，细胞匹配出现偏差会引发多种疾病，像唇裂、神经缺陷、心脏发育异常等。尽管已发现多种参与细胞匹配的分子，但这些分子信息如何整合以形成精确连接的机制仍不清楚。

理论建模对理解组织形成意义重大，如细胞排列、边界形成、组织形状塑造和生长调控等方面都有涉及。本文聚焦于细胞匹配，构建了基于差异黏附能量约束驱动细胞匹配的模型，并应用于果蝇胚胎心脏研究。果蝇胚胎心脏由两排心肌母细胞构成，这些细胞在迁移过程中依靠丝状伪足相互作用和特定黏附分子（Fas3 和 Ten-m）实现精准匹配，形成有功能的心脏管，其过程受多种因素调控，为研究细胞匹配提供了良好模型。

材料和方法

实验数据源自已有研究，对心脏细胞匹配的量化方法也有详细报道。在建模方面，构建了一维界面模型来模拟细胞匹配过程。定义了细胞长度、重叠区间长度和错配比率等参数，用于衡量细胞匹配程度。同时，计算系统的弹性能量、黏附能量和总能量，通过 Metropolis 算法模拟细胞顶点移动，实现对细胞配置的采样，以探究细胞匹配的动态过程。另外，还运用顶点模型，考虑细胞的弹性和黏附力，通过求解相关方程模拟细胞界面动力学，分析细胞匹配的动态变化。

结果

1. 映射黏附相互作用到平衡能量状态：利用能量模型模拟细胞匹配，该模型考虑了细胞间的空间约束和不同细胞类型的黏附竞争。在果蝇心脏中，细胞间差异黏附由丝状伪足接触介导，其结合时间符合 Arrhenius 定律，通过介观近似将丝状伪足结合时间与有效黏附活化能联系起来。模型中，细胞重叠产生黏附能量，细胞压缩性由有效弹性能量表示，结合两者得到不同细胞类型的有效能量表达式。运用 Metropolis 算法模拟心脏细胞配置的演化和平衡，定义细胞错配以衡量细胞匹配程度。
2. 最小化界面能量约束足以解释野生型果蝇心脏的细胞对齐：将模型应用于果蝇心脏发育研究，根据果蝇心脏中 Tin 阳性和 Svp 阳性心肌母细胞表达不同黏附分子的特点，设定不同的黏附能量。在初始配置方面，假设心脏两端细胞完美对齐且处于静止长度，模拟细胞大小的几何无序性，构建与实验相似的细胞排列模式。研究发现，仅靠边界约束无法实现精确细胞匹配，而增加选择性黏附强度能降低错配率。错配率受参数 γ 影响，γ 代表细胞差异黏附与细胞压缩性的竞争关系，当 γ 增加时，错配率先降低，达到一定程度后趋于平稳。在不同细胞类型界面，错配率存在差异，Tin-Svp 界面错配率最低。通过与实验数据对比，发现 γ > 0.5μm 时，模型预测的错配分布与实验相符，表明简单能量考虑足以解释野生型细胞匹配表型。
3. 能量尺度足以确保稳健匹配：由于不清楚不同黏附相互作用的具体有效能量水平，假设其与 Fas3 和 Ten-m 的同源相互作用能量尺度线性相关。通过对野生型和突变体条件下错配的量化分析，利用模型估计 γ 值。结果发现，模型能解释突变体条件下的 γ 值，如 Fas3^-/-和 Ten-m^-/-突变体中，γ 值符合预期；在 Svp 细胞中过表达或降低 Fas3，γ 值的变化也与理论相符。这表明模型的黏附假设合理，能有效描述驱动细胞匹配的潜在动力学。
4. 细胞匹配对扰动的稳健性：在野生型胚胎群体中，观察到心肌母细胞规格的空间模式存在变异。通过在模型中模拟不同的初始细胞模式，发现即使细胞数量受到扰动，系统仍能达到不同细胞类型边界清晰的平衡状态，细胞会发生变形以对齐边界。这说明细胞的两种互补黏附过程对心脏发育过程中的结构扰动具有稳健性。
5. 细胞匹配的动态顶点模型：使用顶点模型研究差异黏附对细胞匹配动力学的调节作用。模型中顶点受弹性力和黏附力作用，通过改变黏附张力观察细胞匹配的时间演化。结果表明，存在细胞匹配精度的下限，高黏附差异下，细胞错配率先快速下降，对应异质细胞类型边界收缩阶段；当错配率低于约 0.2 时，细胞类型边界完美对齐，之后相同类型细胞间的错配率下降速度变慢，且与摩擦系数有关。动态顶点模型结果与平衡模型相似，支持了前面的假设。
6. 刚度在细胞匹配中的作用：研究细胞刚性对细胞匹配的影响，在顶点模型中跨五个数量级改变全局细胞刚性。结果显示，高刚性时，错配在接近初始状态的值饱和，因为弹性和黏附力平衡产生的最大段变形无法完全补偿错配；中等刚性时，错配在模拟时间内达到最小值；低刚性时，错配松弛时间过长，超出了细胞匹配的典型形态发生时间窗口。因此，存在一个中等范围的刚性对确保细胞对齐最有利。进一步实验发现，保持一种细胞类型的刚性为中等，改变另一种细胞类型的刚性，系统仍能达到最小状态。

讨论

本文构建的生物物理模型基于简单的生物物理原理，却能有效解释多种突变表型，揭示了细胞周期性差异黏附模式可平衡细胞初始几何无序性。尽管生物系统本质上处于非平衡状态，但基于平衡能量的模型与心脏细胞匹配的实验观察一致，这得益于丝状伪足动力学相对心脏细胞最终对齐时间的快速性，其动力学与系统有效温度相关。

模型还表明，细胞匹配是细胞间相互作用（由丝状伪足和特定黏附分子介导）与细胞可变形性相互作用的结果。野生型心脏中差异黏附水平接近获得良好对齐心脏所需的最低水平，Fas3 和 Ten-m 对匹配过程贡献几乎相等，且增加差异黏附在一定程度后对匹配过程的加速作用不再明显。

此外，模型揭示了短程约束（细胞间黏附差异）可传播长程有序，为理解细胞在单一组织内的对齐提供了新机制。不过，本文未考虑跨多个细胞的长程肌动蛋白结构，其在心脏闭合过程中对心肌母细胞迁移有重要作用，未来可通过消融这些结构研究其对细胞匹配的影响。

该研究成果在神经发生、血管形成、伤口愈合等生物系统中具有潜在应用价值。在这些系统中，细胞同样需要精准匹配，但单细胞水平的过程如何整合以确保长程精确细胞匹配仍是未解之谜。未来可在模型中添加细胞长度的粘弹性松弛，以测试机械反馈的作用，并通过体内实验进一步验证。