具有聚集诱导发光和聚集猝灭特性的可激活第二近红外窗口多模态发光团用于肿瘤治疗的分步成像引导

为解决传统有机发光团在复杂环境应用受限问题，研究人员构建 DPM-HD1-3及 DPM-HD3-CO，实现肿瘤精准治疗。

　　在生物医学的舞台上，有机发光材料一直是备受瞩目的 “明星”，它们广泛应用于生物医学成像、化学传感器、有机发光二极管（OLEDs）和光电器件等领域。然而，这些 “明星” 却有着自己的 “烦恼”。传统的有机发光团，像聚集猝灭（ACQ）发光团和聚集诱导发光（AIE）发光团，它们只能在单一状态（溶液态或聚集态）下高效发光。这就好比一个演员只能在一种场景下展现自己的才华，在复杂多变的 “舞台”—— 复杂或异质环境中，它们的应用受到了极大的限制。

癌症，作为人类健康的 “头号大敌”，具有典型的异质性。其环境和分子特征随着时间不断变化，这使得精确检测和治疗成为了一项极具挑战性的任务。理想的癌症治疗需要在不同治疗阶段进行多种成像，以准确检测癌症的异质性和治疗反应，从而制定个性化的治疗策略。但现有的多模态发光材料，大多是基于 ACQ 或 AIE 发光团，在复杂环境中容易出现聚集不均和浓度分布不均的问题，导致成像结果的准确性和可靠性大打折扣。因此，开发一种能在溶液态和聚集态都具有高效多模态发光的材料迫在眉睫。

广西大学的研究人员勇敢地迎接了这一挑战，开展了一项具有开创性的研究。他们提出了 ACQ/AIE 双属性多模态发光团（DPMgens）的创新概念，旨在填补 ACQ 和 AIE 发光团之间的空白。通过精心设计，研究人员构建了一系列具有近红外二区（NIR-II）荧光（FL）、光声（PA）和光热特性的多模态发光剂 DPM-HD_1-3。在此基础上，他们进一步定制了一种 CO 激活的多模态发光剂 DPM-HD₃-CO，用于肿瘤异质性的分步成像引导治疗。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为癌症治疗带来了新的希望。

研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。在分子设计与合成方面，通过操纵分子和形态水平的刚性平面和扭曲基团，以半菁染料（HD）为骨架构建 NIR-II DPMgens，合成后利用高分辨率质谱（HRMS）、¹H NMR 和¹³C NMR 对化合物进行表征。在性能研究上，采用 UV-Vis-NIR 吸收光谱和荧光光谱研究光物理性质，通过测量 PA 强度记录 PA 光谱，利用动态光散射（DLS）和扫描电子显微镜（SEM）研究聚集态的大小和形态。动物实验方面，建立 Hepa1-6 荷瘤小鼠模型，进行体内 NIR-II FL、PA 和光热成像及光热治疗实验。

下面来看看具体的研究结果：

1. 多模态发光团的设计与合成：研究人员通过在分子和形态水平上调控刚性平面和扭曲基团，设计并成功合成了一系列具有 ACQ/AIE 双属性的多模态发光团 DPM-HD_1-3。密度泛函理论（DFT）计算表明，引入扭曲基团和刚性结构可影响分子几何构型和电子性质，促进分子在溶液态和聚集态的发光及非辐射跃迁过程。通过控制分子结构，增强分子内供体 - 受体（D-A）相互作用，实现了 NIR-II 吸收和发射，为后续研究奠定了基础。
2. DPMgens 的光物理性质研究：研究人员对 AIE-HD、ACQ-HD 和 DPM-HD_1-3在不同溶剂中的光物理性质进行了系统研究。结果显示，DPM-HD_1-3在乙醇溶液和固态下均表现出优异的 NIR-II 荧光发射，且荧光效率高于 AIE-HD。在溶液态，其荧光发射波长可通过增强分子内电荷转移（ICT）效应和刚性共轭结构得以延长；在固态，较大的空间位阻基团可减少 π-π 堆积，增强固态发光。此外，DPM-HD_1-3还具有良好的光声和光热性能，在溶液态和固态下均能有效产生光声信号，光热转换效率较高且光热稳定性良好，展现出在异质环境中成像和治疗的巨大潜力。
3. 基于 DPMgens 的激活多模态诊疗剂的设计与光谱研究：针对癌症异质性难题，研究人员利用 DPM-HD₃独特的双属性多模态发光特性，构建了 CO 激活的多模态诊疗剂 DPM-HD₃-CO。体外实验表明，该诊疗剂对 CO 具有灵敏的响应，在 NIR-II FL 和 PA 双模态下，其吸收光谱、荧光光谱和光声光谱均发生显著变化，可实现对 CO 的比率检测，且具有良好的选择性和 pH 稳定性。光热实验显示，CO 激活后的 DPM-HD₃-CO 光热性能显著提升，且光热稳定性优异，有望成为高效的光热治疗剂。
4. 激活诊疗剂的体内多模态成像：研究人员对 DPM-HD₃-CO 进行了体内 NIR-II FL 成像、3D 比率 PA 成像和光热成像。结果表明，肿瘤部位的 CO 可激活 DPM-HD₃-CO 的荧光信号，使其在肿瘤部位的荧光强度显著高于正常肌肉组织，且信号可长时间维持，便于对肿瘤进行长期监测。3D 比率 PA 成像能够清晰地描绘肿瘤的空间轮廓和深度信息，为癌症检测提供了重要的解剖学依据。光热成像显示，肿瘤部位的 CO 可激活 DPM-HD₃-CO 的光热性能，实现原位光热治疗，且对正常组织损伤较小。
5. 激活诊疗剂在癌细胞中的成像和光热治疗评估：细胞实验表明，DPM-HD₃-CO 对癌细胞和正常细胞毒性较低。在癌细胞中，其能够选择性识别升高的 CO 水平，激活 FL 和 PA 双模态信号，且与商业 CO 探针成像结果一致，证明了其检测癌细胞内 CO 水平的有效性。光热治疗实验显示，DPM-HD₃-CO + 激光处理可选择性杀死癌细胞，对正常细胞影响较小，展现出良好的靶向光热治疗效果。
6. 追踪诊疗剂在癌细胞和肿瘤组织中的异质分布：通过共聚焦成像研究发现，DPM-HD₃-CO 在癌细胞和肿瘤组织中呈聚集态分布，激光照射可使其聚集尺寸减小。与 AIE-HD 和 ACQ-HD 相比，DPM-HD₃-CO 的 FL/PA 信号受聚集态变化影响较小，能够克服异质分布对成像性能的影响，提高癌症检测和治疗评估的准确性。此外，其异质分布不影响光热治疗效果，在不同病理环境下均能发挥良好的治疗作用。
7. 激活多模态诊疗剂用于分步成像引导的个性化光热治疗：研究人员提出了分步成像引导治疗策略，利用 DPM-HD₃-CO 对荷瘤小鼠进行治疗。治疗过程中，通过多模态成像监测肿瘤治疗反应，及时调整治疗方案。结果显示，该策略能够有效根除肿瘤，显著提高荷瘤小鼠的生存率，抑制肿瘤生长，且对正常组织损伤较小，证明了 DPM-HD₃-CO 在克服癌症异质环境干扰、提供高保真多模态诊断信息方面的优势，实现了个性化治疗。

研究结论和讨论部分指出，本研究成功提出 ACQ/AIE 双属性多模态发光材料 DPMgens 的概念。DPM-HD_1-3及 DPM-HD₃-CO 展现出独特的性能，能够克服肿瘤异质性的干扰，实现精确的肿瘤检测和个性化治疗。这种固 - 液态多模态探针的开发，不仅为异质性肿瘤的高保真检测和精准治疗提供了新途径，也为监测其他异质性疾病和复杂环境开辟了可能性。DPMgens 的发展解决了传统单态染料受聚集和分散影响光学性能的问题，开创了双态多模态化学染料的新时代，为生物医学成像、环境监测、化学传感器、光电器件等领域的研究和应用提供了极具前景的方向。<该项研究意义重大，它为癌症治疗领域带来了新的曙光。传统治疗手段在面对癌症异质性时往往捉襟见肘，而该研究成果有望打破这一困境，让癌症治疗更加精准、高效。从更广泛的角度看，dpmgens 概念的提出和相关材料的开发，也为众多相关领域的发展提供了全新的思路和方法，推动了整个生命科学和健康医学领域的进步。未来，随着研究的不断深入，相信这些成果将在实际应用中发挥更大的作用，为人类健康事业做出重要贡献。>