Nf2-FAK 信号轴：颅骨发育与再生的关键调控者

为探究颅骨发育和再生机制，研究人员聚焦 Nf2-FAK 信号轴，发现其对颅骨至关重要，意义重大。

　　在人体这座奇妙的 “大厦” 里，颅骨堪称保护大脑的坚固 “穹顶”，对大脑的稳定发育和生长起着不可或缺的作用。在颅骨的构建过程中，骨骼间充质干细胞（MSCs）就像是一群勤劳且关键的 “小工匠”，它们具备自我更新能力，在颅骨的发育、构建和重塑中发挥着主导作用。MSCs 向成骨细胞谱系的分化与迁移，是颅骨形成的关键步骤，一旦这个过程出现问题，就如同大厦建造时砖块错位，会导致严重的出生缺陷或骨骼畸形。不仅如此，在颅骨受伤时，这些 “小工匠” 还肩负着修复的重任。然而，长久以来，MSCs 在控制颅骨发育和再生中的具体作用机制，就像被一层神秘的面纱遮盖着，让科学家们困惑不已。

与此同时，粘着斑激酶（FAK）作为细胞内的一种非受体酪氨酸激酶，在引导 MSCs 向成骨细胞分化等多个与骨骼相关的过程中至关重要，但它的活性是如何被精准调控的，依旧是个未解之谜。而神经纤维瘤蛋白 2（Nf2）编码的 Merlin 蛋白，虽然在肿瘤抑制方面被广泛研究，但它在骨细胞中的功能，尤其是在颅骨发育和再生中的作用，也几乎是一片空白。

为了揭开这些神秘的面纱，浙江理工大学的研究人员踏上了探索之旅。他们通过一系列深入的研究，发现 Nf2-FAK 信号轴在颅骨发育和再生中扮演着关键角色，这一成果发表在《Nature Communications》上，为相关领域带来了新的曙光。

在研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们构建了 Nf2 基因敲除小鼠模型，包括使用 Prx1-Cre 标记骨骼间充质干细胞构建 Nf2 条件性基因敲除小鼠（Nf2-cKO），以及利用可诱导的 Prx1-Cre^ER标记缝合干细胞构建颅骨缺损模型，以此来研究 Nf2 基因缺失对颅骨发育和再生的影响。同时，运用组织染色技术（如茜素红 - 阿尔新蓝染色、H&E 染色、von Kossa 染色等）观察骨骼结构和矿化情况；借助免疫染色（免疫组化和免疫荧光）检测相关蛋白的表达和定位；采用细胞实验（细胞培养、细胞迁移、粘附和分化实验等）探究细胞水平的变化机制；还利用蛋白质 - 蛋白质相互作用实验（如 co - IP、NanoBiT 实验）明确 Nf2 与 FAK 的相互作用关系 。

研究结果令人惊喜。在颅骨形态发生方面，Nf2 基因敲除的小鼠出现了严重的颅骨畸形，如额骨和顶骨未骨化区域增加、颅骨尺寸和形状异常等，这表明 Nf2 在塑造颅骨形态过程中起着主导作用。在成骨谱系发育上，Nf2 缺失导致 Runx2⁺成骨祖细胞增殖减少、凋亡增加，碱性磷酸酶（ALP）活性和骨钙素等成骨标记物表达降低，成骨分化严重受损，充分说明 Nf2 对正常的成骨谱系发育不可或缺。

细胞功能研究发现，Nf2 缺失会影响细胞的迁移、粘附和细胞骨架组织。Nf2 突变的 MSCs 迁移能力下降，细胞粘附能力减弱，细胞骨架组装紊乱，RhoA 酶活性降低。并且，Nf2 缺失还导致粘着斑形成缺陷，影响细胞的迁移和粘附功能。

在分子机制层面，研究人员发现 Nf2 作为上游调节因子，通过与 FAK 的物理相互作用来调节 FAK 活性。Nf2-FAK 相互作用优先介导 PI3K/Akt 和 Erk1/2 信号通路，影响成骨细胞的分化和功能。进一步研究还发现，激活 FAK 信号可以挽救 Nf2 突变成骨细胞的异常分化和矿化缺陷。

最后，在颅骨缺损修复研究中，研究人员构建的颅骨缺损模型显示，Nf2 缺失的缝合干细胞会延迟颅骨缺损的修复，减少迁移到损伤部位的 MSCs 及其子代细胞数量，降低损伤部位的成骨潜能。

综上所述，该研究首次揭示了 Nf2-FAK 信号轴在颅骨发育和再生中的关键作用。Nf2 通过调节 FAK 活性，尤其是通过 Nf2-FAK 的物理相互作用及其介导的细胞 Erk1/2 和 p110-PI3K/Akt 信号通路，在骨骼系统中形成了一个不可或缺的支架。这一发现为深入理解颅骨发育和再生的分子机制提供了重要线索，也为相关出生缺陷和骨骼疾病的治疗提供了潜在的新靶点和理论依据，具有重要的科学意义和临床应用价值。