Foxa2 依赖的子宫腺细胞分化：成功着床的关键密码

研究人员针对子宫容受性问题，开展子宫腺细胞分化研究，发现 Foxa2 对其关键作用，意义重大。

　　在生命的奇妙旅程中，新生命的诞生始于胚胎在子宫的成功着床。这一过程就像种子找到适宜的土壤扎根生长，而子宫容受性则是这片 “土壤” 是否肥沃的关键指标。子宫腺在子宫容受性中扮演着重要角色，白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor，LIF）是子宫容受性和着床的关键因素，在小鼠怀孕第 4 天，雌激素刺激子宫腺分泌 LIF，开启子宫的容受状态。然而，此前人们对子宫腺在怀孕过程中的形态和功能变化知之甚少，子宫腺细胞如何分化、Foxa2 转录因子在其中又起什么作用等问题也一直没有答案，这些知识空白严重限制了对胚胎着床机制的深入理解，也阻碍了相关生育问题的研究进展。

为了揭开这些谜团，山东大学齐鲁医学院先进医学研究院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解胚胎着床机制带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是单细胞 RNA 测序（scRNAseq）技术，通过对小鼠子宫细胞进行单细胞层面的分析，能够精确区分不同类型的细胞及其亚群，了解细胞的基因表达特征；二是 3D 成像技术，结合组织透明化处理，可直观清晰地观察子宫腺在不同孕期的三维形态结构变化；三是荧光原位杂交（Fluorescence In Situ Hybridization，FISH）技术，用于检测特定基因在细胞和组织中的表达定位情况。

研究结果如下：

1. 子宫腺形态受 Foxa2 调控：研究发现，子宫上皮特异性缺失 Foxa2 会破坏正常的腺形态。在怀孕第 4 天，Foxa2^f/fLtf^Cre/+小鼠的子宫腺分支数量显著减少，直径增大。进一步研究发现，子宫腺在动情周期和怀孕早期会发生动态变化，分支活动依赖于腺细胞中的 FOXA2。
2. 子宫腺细胞存在异质性：利用 scRNAseq 技术，研究人员对怀孕第 4 天的小鼠子宫腺细胞进行分析，发现子宫腺上皮细胞存在异质性，可分为四个亚群（GE_1、GE_2、GE_3、GE_4）。各亚群具有不同的功能特征，GE_1 细胞增殖活性高；GE_2 细胞富含纤毛细胞标记物 FOXJ1，在 WNT 信号通路、腺体发育和纤毛组织方面有丰富的基因表达；GE_3 细胞脂肪酸和脂质代谢活性高；GE_4 细胞则具有高蛋白质加工和分泌活性，且 LIF 仅在 GE_4 细胞中表达，对胚胎着床至关重要。
3. 细胞通讯揭示复杂关系：通过 CellChat 分析细胞间通讯发现，不同的 GE 亚群通过分泌特定的蛋白质和生物活性有机化合物与其他子宫内膜细胞类型进行通讯。例如，GE_4 细胞分泌的 LIF 作用于腔上皮细胞，参与胚胎着床和上皮细胞的清除；还通过 CALCR 信号通路与内皮细胞和基质细胞相互作用，在胎盘发育中起关键作用。
4. Foxa2 影响腺细胞分化：Foxa2 缺失会导致 GE_4 细胞分化受损，在 Foxa2^f/fLtf^Cre/+小鼠中，GE_4 细胞特异性标记基因 Prss29 和 Lif 的表达缺失，表明 FOXA2 在子宫腺细胞分化过程中起着不可或缺的作用。
5. GE_4 分化与雌激素的关系：研究表明，GE_4 的分化独立于怀孕第 4 天早晨的雌激素分泌，在第 3 天晚上，Prss29 阳性的 GE_4 细胞就已准备就绪，一旦受到雌激素刺激，就能产生 LIF。这说明 GE_4 细胞的分化发生在雌激素分泌之前，是子宫对雌激素产生反应并启动着床过程的重要前提。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了子宫腺细胞分化伴随腺体形态变化对成功着床的重要性，明确了 FOXA2 在调节 LIF 产生和子宫腺细胞分化中的关键作用。这一发现不仅加深了人们对胚胎着床机制的理解，还为评估子宫的着床准备状态提供了新的视角和潜在的生物标志物，如 Prss29 可作为预测子宫是否准备好进入容受期的候选标志物。此外，研究还发现子宫腺在怀孕过程中可能还有其他尚未明确的作用，为后续研究指明了方向。未来，进一步探究子宫腺结构与功能的关系，以及 FOXA2 在其他腺细胞亚群分化中的作用等问题，将有助于更全面地了解胚胎着床和早期妊娠的分子机制，为解决不孕不育等生育问题提供新的理论依据和潜在的治疗靶点。