激活素 A 在结直肠癌进展及免疫调节中的阶段性作用：潜在的晚期治疗新靶点

研究人员针对晚期结直肠癌（CRC）治疗难题，研究激活素 A，发现其在 CRC 中作用呈阶段性，为晚期治疗提供新方向。

　　结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，它在癌症相关的诊断和死亡人数中均名列前茅。尽管在筛查和治疗手段上不断取得进步，但晚期 CRC 患者的五年总生存率依旧低至 15%，尤其是在年轻人群中，CRC 的发病率正逐渐上升，且确诊时往往已处于晚期 。更为棘手的是，由于现有筛查指南不建议 45 岁以下人群进行常规筛查，导致年轻群体中晚期癌症患者数量不成比例地增长，这使得开发针对晚期 CRC 的精准治疗方案成为当务之急。

在癌症的发展进程中，转移是导致患者死亡的主要原因，超过 90% 的癌症患者因癌细胞转移而离世。免疫检查点抑制剂疗法虽在部分癌症治疗中取得了一定成效，但在 CRC 治疗方面，由于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）的免疫抑制特性，多数患者无法从中获益。因此，寻找新的治疗靶点和分子通路对改善晚期 CRC 患者的预后至关重要。

激活素 A（Activin A）作为转化生长因子 β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）超家族的重要成员，在癌症的发展过程中扮演着复杂的角色。早期它具有抑制肿瘤生长的作用，但随着癌症的进展，却会促进肿瘤的转移。此前的研究发现，Activin A 与肿瘤微环境中免疫检查点蛋白的表达增加有关，且在晚期 CRC 患者血清中，Activin A 的表达显著升高，这使其成为晚期 CRC 潜在的治疗靶点。

为了深入探究 Activin A 在 CRC 中的具体作用机制，来自美国华盛顿大学医学院、英国牛津大学等研究机构的研究人员展开了相关研究，研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上。

研究人员采用数字空间分析（Digital Spatial Profiling，DSP）技术，对 QUASAR II 临床试验中 II 期和 III 期 CRC 患者的肿瘤活检样本进行分析。该技术能够在原位对组织样本中的多种蛋白质进行定量分析，从而揭示不同阶段 CRC 组织中细胞的信号传导模式和免疫细胞的分布情况。

研究结果显示：

1. CRC 显示出阶段特异性和激活素依赖性的信号模式：通过 DSP 分析发现，在肿瘤组织中，Activin A 阳性区域（activin (+) AOIs）相较于阴性区域（activin (-) AOIs），蛋白质表达变化更为显著，且这种效应在 III 期 CRC 中尤为明显，在 II 期样本中则不明显，表明 Activin A 在 TME 的肿瘤区室中发挥着阶段特异性的作用。
2. 在 III 期而非 II 期 CRC 中，激活素使肿瘤细胞信号极化：通过生成火山图分析不同阶段和 Activin A 共定位情况下蛋白质表达的差异，发现 III 期 CRC 中，Activin A 阳性区域的肿瘤细胞有多种蛋白质表达显著增加，而在 II 期样本中，无论组织区室如何，Activin A 阳性和阴性区域的蛋白质表达变化均较少。这进一步证明了 Activin A 对蛋白质表达的影响具有 III 期特异性。
3. 在 III 期而非 II 期 CRC 中，激活素刺激 PI3K 和 MAPK 激活，以及 Ki67 和 PD - 1 表达：研究人员检测了 PI3K 通路相关蛋白的表达，发现 III 期 CRC 组织样本中，Activin A 共定位与 Phospho - Tuberin、Phospho - PRAS40 等蛋白表达增加相关，同时还伴随着增殖标记物 Ki - 67 和免疫逃逸标记物 PD - 1 表达的上升，而在 II 期样本中未观察到这些变化。此外，Activin A 还能激活 MAPK 通路中的 Phospho - p44/42 MAPK ERK1/2 和 Phospho - p38 MAPK，但这些激活作用也主要在 III 期样本中出现。
4. 在 III 期而非 II 期 CRC 中，激活素与调节性 T 细胞共定位，并与不良预后标志物增加相关：研究发现，II 期 CRC 组织样本中，细胞毒性 T 细胞标记物 CD8 在基质中的表达最高；而在 III 期 CRC 中，Activin A 阳性区域的肿瘤细胞中调节性 T 细胞标记物 CD25、FOXP3 以及不良预后标志物 CD163、FAP - α 和 PD - 1 的表达显著增加 。同时，通过对 TCGA 数据集的分析，也证实了 Activin A 表达增加与 CRC 组织样本中不良预后标志物的相关性。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：Activin A 在 CRC 组织中的作用具有阶段特异性，它能够刺激 PI3K 通路，促进肿瘤细胞增殖和免疫抑制标志物的表达；激活 MAPK 通路，支持免疫抑制；还能调节巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞（Cancer - Associated Fibroblasts，CAFs）的相互作用，从而促进肿瘤转移 。这些发现表明，Activin A 的促转移和免疫抑制作用具有阶段特异性，为晚期 CRC 的治疗提供了极具吸引力的新靶点。

在研究意义方面，该研究不仅揭示了 Activin A 在 CRC 发展过程中的复杂机制，还为晚期 CRC 的治疗提供了新的潜在方向。尽管目前针对 CRC 的治疗手段众多，但多数对患者的疗效有限，而靶向 Activin A 有望为多种类型的 CRC 患者带来新的希望，且 Activin A 抑制在人体中耐受性良好，为后续开展高收益的临床试验奠定了基础。

在技术方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：

1. 患者队列组织微阵列：研究样本来自 QUASAR 2 研究的患者队列，该队列包含 116 例患者样本，为研究提供了丰富的临床数据。
2. 数字空间分析（DSP）：对福尔马林固定、石蜡包埋的组织切片进行脱蜡和抗原修复后，用 56 种抗体进行染色，通过 DSP 技术对感兴趣区域（ROIs）进行选择和分析，最终对 30 例患者样本进行了 DSP 分析。
3. 统计分析：使用线性混合模型（LMM）和 Benjamin - Hochberg 校正检验对 DSP 数据进行分析，确保研究结果的可靠性。

总的来说，这项研究为理解 CRC 的发展机制和开发新的治疗策略提供了重要依据，有望为晚期 CRC 患者带来新的曙光。