新型药剂 HASDI-G2：精准靶向 DNA 序列的抗癌新希望

研究人员针对癌症治疗难题，开展 HASDI-G2识别 DNA 序列研究，发现其特异性强，有望用于抗癌药物开发。

　　在生命的微观世界里，基因信息就像一本神秘的生命密码书，其中 DNA 序列是书写密码的 “文字”。然而，当这些 “文字” 出现偏差时，就可能引发严重的疾病，癌症便是其中最致命的代表之一。一直以来，癌症都如同悬在人类头顶的达摩克利斯之剑，威胁着人们的生命健康。尽管人类对抗癌症的历史已跨越数千年，但直至今日，癌症依旧是难以攻克的难题。目前的治疗手段，从传统的手术切除到前沿的靶向疗法，虽各有成效，但都存在明显的短板。例如，化疗药物在攻击癌细胞的同时，也会 “误伤” 正常细胞，导致诸多副作用；靶向疗法虽能更精准地作用于病变部位，却容易使肿瘤产生耐药性，治疗效果大打折扣。

为了寻找更有效的癌症治疗方法，来自乌克兰 Zabolotny 微生物与病毒研究所的研究人员 Andrii Zaremba、Polina Zaremba 和 Sv?tlana Zahorodnia 开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》杂志上。他们聚焦于一种新型多嵌入剂 ——HASDI-G₂（第二代高亲和力选择性 DNA 嵌入剂），深入探究其对特定 DNA 序列的识别能力，旨在为开发更高效、低副作用的抗癌药物奠定基础。

在研究过程中，研究人员运用了多种先进技术方法。首先，他们借助分子编辑器 Avogadro 从 GenBank 和文献中获取长度为 50nt 的 DNA 序列，并生成经典的 Watson-Crick 双链。接着，手动将吲哚唑环嵌入选定 DNA 片段的中央碱基对之间，构建配体 / DNA 复合物。之后，利用 GROMACS 2019.6 软件包进行分子动力学模拟，以 AMBER99SB 为力场，TIP3P 为水模型，对体系进行能量最小化、平衡和模拟。最后，通过 gmx_MMPBSA 1.6.1 软件包，运用 MM/PBSA（分子力学 / 泊松 - 玻尔兹曼表面积）方法计算结合自由能，并使用标准软件和可视化工具对数据进行分析。

研究结果令人振奋。HASDI-G₂的结构设计精妙，它由八个单元组成，每个单元能识别 2 个碱基对，总共可识别 16 个碱基对。其识别 DNA 序列的机制独特，通过特定的取代基与 DNA 双链大沟中的碱基对形成氢键，实现精准识别。同时，吲哚唑环的存在增强了分子间的相互作用，保障了复合物的稳定性。

在稳定性研究方面，研究人员进行了多组实验。以 EBNA1 基因为例，HASDI-G₂(EBNA1) 与 EBNA1 - 50nt 形成的复合物在模拟过程中表现出极高的稳定性。所有吲哚唑环的堆积相互作用稳定，平均氢键数量达到 36 个，结合自由能为 - 157.72±6.57 kcal/mol。相比之下，当 HASDI-G₂(EBNA1) 与随机选取的 KCNH2 基因片段（KCNH2 - 50nt）结合时，复合物稳定性大幅下降。模拟仅进行 6ns，配体 5` 端就开始失稳，末端吲哚唑环移出双链，氢键数量锐减，结合自由能降至 - 97.25±9.18 kcal/mol。

对于 BCR_ABL1 融合基因相关的研究发现，HASDI-G₂(BCR_ABL1) 与 BCR_ABL1 - 50nt 的复合物同样稳定，平均氢键数为 34 个，结合自由能为 - 154.95±6.93 kcal/mol。但与 BCR - 50nt 或 ABL1 - 50nt 结合时，复合物稳定性明显降低，氢键数量减少，结合自由能也相应下降，分别为 - 146.19±7.34 kcal/mol 和 - 138.99±8.36 kcal/mol。

在对 KRAS^G12S突变基因的研究中，HASDI-G₂(KRAS^G12S) 与 KRAS^G12S - 50nt 的复合物稳定性极高，平均氢键数为 35 - 36 个，结合自由能为 - 159.6±6.61 kcal/mol。而与野生型 KRAS - 50nt 结合时，尽管只有一个核苷酸对的差异，复合物稳定性却显著降低，出现局部 DNA 双链解链，氢键数量减少，结合自由能为 - 146.13±7.45 kcal/mol。

综合上述研究结果，HASDI-G₂在识别特定 DNA 序列方面展现出卓越的能力。当它与靶向序列结合时，能形成稳定的复合物，具有高稳定性、高氢键数量和高结合自由能等特点。而与非靶向序列结合时，复合物稳定性明显下降，出现构象重排、氢键减少和 DNA 双链局部解链等现象。这表明 HASDI-G₂能够精准区分靶向和非靶向序列，具有高度的特异性。

在讨论部分，研究人员将 HASDI-G₂与目前颇具潜力的吡咯 - 咪唑聚酰胺（PIPs）进行对比。PIPs 虽能识别特定 DNA 序列，但存在明显局限性，如识别长度有限，大多只能识别不超过 6 个核苷酸，且随着配体尺寸增加，稳定性会降低；同时，其识别存在简并性，无法精确区分某些碱基对。相比之下，HASDI-G₂不仅对特定碱基对的识别选择性更高，而且理论上其大小可无限增加，有望实现对不规则 DNA 序列的高选择性识别，为转录调控和抗癌药物开发提供了新的方向。

总的来说，这项研究成果意义非凡。HASDI-G₂作为一种极具潜力的分子结构，为未来抗癌药物的研发开辟了新途径。它的高特异性识别能力，有望解决传统抗癌药物选择性差的问题，减少对正常细胞的损伤，提高癌症治疗效果。尽管目前研究仍处于虚拟实验阶段，但研究人员计划进一步开展计算机模拟和体外实验，深入探究 HASDI-G₂的特性和应用，为攻克癌症这一顽疾带来了新的希望。