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为探究肿瘤细胞与成纤维细胞的相互作用机制，研究人员聚焦口腔鳞状细胞癌（OSCC），发现肿瘤细胞分泌的 ISG15 可促进成纤维细胞迁移，这一发现为 OSCC 治疗提供潜在靶点。
在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞可不是 “单打独斗”，它与周围的 “小伙伴” 们有着千丝万缕的联系。其中，癌相关成纤维细胞（CAF）在肿瘤微环境（TME）中就扮演着重要角色。在口腔鳞状细胞癌（OSCC，一种头颈部鳞状细胞癌的亚型）中，CAF 的招募和激活与肿瘤的生长、转移密切相关，还和患者的不良预后紧密相连。然而，肿瘤细胞与成纤维细胞之间究竟是如何 “沟通交流” 的，背后的机制还没有完全搞清楚。
为了揭开这个谜团，国家卫生研究院癌症研究所等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Oncogenesis》上，为我们理解 OSCC 的发病机制和治疗提供了新的思路。
研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，进行细胞共培养实验，让不同细胞共同生长，观察它们之间的相互影响；利用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）技术，精确检测基因的表达水平变化。在组织实验方面，采用免疫组化（IHC）技术，对组织中的蛋白表达情况进行分析。同时，研究人员还使用了动物实验，通过将细胞接种到小鼠体内，构建肿瘤模型，研究肿瘤在体内的生长情况。研究样本队列来源包括多种细胞系，如人 OSCC 细胞系 OEC-M1、LN1-1，小鼠 OSCC 细胞系 M1-2S，以及多种成纤维细胞系等。
下面来看看具体的研究结果：
- ISG15 表达与肿瘤中 CAF 水平的关系：研究人员发现，在 OSCC 组织中，ISG15（一种在多种癌症中表达升高的泛素样蛋白）的表达增加。通过构建稳定表达 ISG15 的细胞系（PB-ISG15）和对照细胞系（PB），他们发现异位表达 ISG15 的肿瘤在体内重量和体积显著增加，且相对细胞增殖更高。进一步研究发现，ISG15 表达与 CAF 标记物（如胶原蛋白、α - 平滑肌肌动蛋白（α - SMA））的表达呈正相关，在人类口腔组织样本中，ISG15 表达高的样本，α - SMA 阳性基质细胞的比例也更高，这表明 ISG15 表达与肿瘤中 CAF 的含量密切相关。
- ISG15 对成纤维细胞迁移的影响：通过细胞共培养实验，研究人员发现与表达 ISG15 的 OSCC 细胞（如 OEC-M1 PB-ISG15）共培养的永生成纤维细胞（如 S1F、R2F）迁移能力增强，而与 ISG15 敲低的细胞共培养时，成纤维细胞迁移能力下降。体内实验也证实，表达 ISG15 的肿瘤能招募更多的成纤维细胞，促进肿瘤生长。同时，外源性 ISG15 能剂量依赖性地增加成纤维细胞的迁移活性，还能影响细胞的形态，增加膜突起和波形蛋白（vimentin）的表达。
- 糖酵解在 ISG15 介导的成纤维细胞迁移中的作用：为了探究 ISG15 诱导成纤维细胞迁移的机制，研究人员进行了微阵列分析。结果发现，ISG15 处理的成纤维细胞中，糖酵解途径相关基因显著富集，糖酵解相关基因（如 GAPDHS、PFKFB1、LDHC）的表达上调，葡萄糖消耗和乳酸生成增加。使用糖酵解抑制剂 2 - 脱氧 - D - 葡萄糖（2 - DG）处理后，ISG15 介导的乳酸生成和细胞迁移受到抑制，这表明糖酵解对于 ISG15 诱导的成纤维细胞迁移至关重要。
- CD11a 在 ISG15 诱导的成纤维细胞迁移中的作用：淋巴细胞功能相关抗原 - 1（LFA - 1）是细胞表面与 ISG15 结合的受体，由 CD11a（整合素 αL，ITGAL）和 CD18 组成。研究人员通过敲低 ITGAL，发现 ISG15 诱导的糖酵解相关基因表达、葡萄糖摄取、乳酸释放和细胞迁移均受到抑制，这说明 CD11a 依赖的糖酵解重编程是 ISG15 诱导成纤维细胞迁移的必要条件。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，本研究首次揭示了肿瘤细胞分泌的游离形式的 ISG15 通过 CD11a 增强成纤维细胞的糖酵解重编程，促进成纤维细胞迁移到肿瘤微环境中。这一发现为 OSCC 的治疗提供了一个有前景的治疗靶点。虽然目前对于 ISG15 在介导 CAF 激活方面的作用还不完全清楚，ISG15 与肿瘤微环境中其他细胞的相互作用也有待进一步研究，但这项研究无疑为我们理解肿瘤的发展机制和开发新的治疗策略提供了重要的理论基础，有望在未来为 OSCC 患者带来新的希望。
